[發明專利]作為血管加壓素激動劑的噻吩基苯甲酰基苯并吖庚因

無效

• 申請號: 00803456.7
• 申請日: 2000-01-07
• 公開（公告）號: CN1339036A
• 公開（公告）日: 2002-03-06
• 發明（設計）人: A·A·費利;D·K·威廉斯;T·J·卡吉爾諾;J·S·舒姆斯基;M·A·阿斯維爾
• 申請（專利權）人: 美國家用產品公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/55;A61P7/12;//;21300;24300);20900;24300)
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張元忠,羅才希

本發明涉及作為血管加壓素V₂激動劑的三環芳基噻吩，和使用這些化合物的治療方法和藥物組合物。

發明背景

血管加壓素(制尿激素，ADH)-一種非肽激素和神經遞質，是在大腦的下丘腦的超視覺(supraoptic)神經核中合成，通過超視覺垂體束傳送到垂體后葉并且在這里儲存下來的。當大腦滲透壓感受器感受到血漿滲透壓濃度增加或者血液體積或血壓減小(通過壓力感受器和體積感受器檢測)時，血管加壓素被釋放到血液循環中，使血管上的血管加壓素V_1a受體活化，引起血管收縮，血壓升高；使腎臟的腎單位的血管加壓素V₂受體活化，引起主要為水和少量電解質的重吸收，使得血液體積增大(Cervoni?and?Chan，Diuretic?Agents，in?Kirk-Othmer，Encylopedia?of?Chemical?Technology，4th.版，Wiley，Volume?8，398-432，(1993))。早在1895年就已知在垂體中存在有血管加壓素(Oliver?and?Schaefer，J.Physiol.(London)，18，277-279，(1895))。血管加壓素結構的測定及其總合成是由DuVigneaud及其同事于1954年完成的(du?Vigneaud，Gish?andKatsoyannis，J.Am.Chem.Soc.，76，4751-4752，(1954))。

血管加壓素V_1a受體是通過磷脂酰肌醇途徑介導而發生作用的。血管加壓素V_1a受體的活化引起血管的平滑肌收縮，使血壓升高。血管加壓素V₂受體是通過腺苷酸環化酶體系的活化和胞內cAMP水平的升高的介導而發生作用的。由血管加壓素或血管加壓素類似(多肽或非多肽的)化合物引起的血管加壓素V₂受體的活化增大了腎單位的收集管對水的通透性，允許大量的游離水發生重吸收。最終的結果是形成濃縮的尿并且排泄出去，減少了尿液的體積，增大了尿液的滲透壓濃度。

血管加壓素通過濃縮腎臟的收集管處的尿液而在水的保持中起著至關重要的作用。相對來說，在受體處不存在血管加壓素時腎臟的收集管是不通透水的，因此，在通過腎小球過濾，穿過鄰近的腎曲小管、亨勒襻和遠端的腎曲小管后，形成了低滲流體，并將以稀的尿液排泄出去。然而，在脫水、減液或失血期間，血管加壓素從大腦中釋放出來，將腎臟收集管中的血管加壓素V₂受體活化，因此使得收集管很容易通透水，從而把水重新吸收，排泄出濃縮的尿液。在患有中樞性或神經原性尿崩癥的病人和動物中，大腦中血管加壓素的合成存在缺陷，因此，使得他們只生產很少的或者不生產血管加壓素，但是他們的腎臟中血管加壓素受體卻是正常的。因為他們不能濃縮尿液，因此他們能生產多達健康的人或動物10倍體積的尿液，而且他們對血管加壓素和血管加壓素V₂激動劑的作用很敏感。血管加壓素和作為天然血管加壓素的多肽類似物的去氨加壓素被用于患有中樞神經性尿崩癥的病人。血管加壓素V₂也可用于治療夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁以及需要時暫時性地延遲排尿。