[發(fā)明專利]吡嗪并(氮雜)吲哚衍生物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00803139.8
• 申請(qǐng)日: 2000-01-28
• 公開（公告）號(hào): CN1337963A
• 公開（公告）日: 2002-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·R·亞當(dāng)斯;J·M·本特利;J·戴維森;M·A·J·敦莫頓;R·H·P·波爾特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 弗納里斯研究有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/495;C07D471/14;C07D487/14;A61P25/00;A61P9/00;A61P1/00;//
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷,鐘守期

本發(fā)明涉及吡嗪并吲哚衍生物、含有這些衍生物的藥物組合物及其在醫(yī)療上的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物可用于治療肥胖癥和其它疾病。

已經(jīng)認(rèn)識(shí)到肥胖癥是受環(huán)境因素影響的疾病，其中傳統(tǒng)的控制飲食和鍛練降低體重法需要補(bǔ)充治療產(chǎn)品(S.Parker，“肥胖癥：趨勢(shì)和治療”，Scrip?Reports，PJB?Publications?Ltd，1996)。

某人是否超重或肥胖一般是基于他們的體重指數(shù)(BMI)確定的，該指數(shù)是用體重(kg)除以身高的平方(m²)計(jì)算得到的。因此BMI的單位是kg/m²并且可以計(jì)算與生命的每個(gè)十年中最小死亡率相關(guān)的BMI范圍。BMI為25-30kg/m²定為超重，BMI大于30kg/m²定為肥胖。與這一定義有關(guān)的問題是它沒有考慮體重中肌肉與脂肪(脂肪組織)的比例。考慮到這個(gè)問題也可根據(jù)身體脂肪含量定義肥胖：分別為男性高于25％，女性高于30％。

隨著BMI的升高，死于與其它危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)的多種原因的危險(xiǎn)性升高。伴隨肥胖最常見的疾病是心血管疾病(尤其是高血壓)、糖尿病(肥胖加重糖尿病的發(fā)展)、膽囊疾病(特別是癌癥)和生殖系統(tǒng)疾病。研究表明即使體重適度降低可相應(yīng)大大減少冠心病的發(fā)病危險(xiǎn)性。

作為抗肥胖藥出售的化合物包括Orlistat(Reductil)和西布曲明。Orlistat(一種脂酶抑制劑)直接抑制脂肪吸收并易于產(chǎn)生使人不愉快的(盡管相對(duì)無害)副作用如腹瀉的高發(fā)病率。西布曲明(5-HT/去甲腎上腺素重?cái)z入的混合抑制劑)可使一些病人的血壓和心率升高。據(jù)報(bào)道血清素釋放/重?cái)z入抑制劑芬氟拉明(Pondimin^)和右芬氟拉明(Redux^TM)在延長(zhǎng)的時(shí)段(大于6個(gè)月)降低食物攝入和體重。然而這兩種產(chǎn)品在心瓣膜異常與其應(yīng)用有關(guān)的初步證據(jù)報(bào)道后被收回。因此需要開發(fā)更安全的抗肥胖藥。

非選擇性的5-HT_2C受體激動(dòng)劑/部分激動(dòng)劑間-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)已表明降低大鼠的食物攝入(G.A.Kennett?and?G.Curzon，Psychopharmacol.，1988，98，93-100：G.A.Kennett，C.T.Dourish?and?G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-453)并促進(jìn)行為性過飽感覺的表象(S.J.??Kitchener?and?C.T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。用mCPP在正常人志愿者和肥胖受驗(yàn)者中的研究的最近發(fā)現(xiàn)也表明降低食物攝入。因此單一注射mCPP降低女性志愿者的食物攝取(A.E.S.Walsh?et?al.，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)并在14天的亞慢性治療中降低肥胖的男性和女性受驗(yàn)者食欲和體重(P.A.Sargeant?et?al.，Psychopharmacol.，1997，113，309-312)。這種mCPP的厭食作用在5-HT_2c受體剔除突變小鼠中不存在(L.H.Tecott?et?al.，Nature，1995，374，542-546)并在大鼠中被5-HT_2C受體拮抗劑SB-242084拮抗(G.A.Kennett?et?al.，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，似乎是mCPP通過一種5-HT_2C受體的激動(dòng)作用降低食物攝取。然而，盡管mCPP和TFMPP對(duì)5-HT_2C受體都具有高親和性，但它們都是非選擇性的，對(duì)其它5-HT受體具有可觀的活性(G.A.Kennett，Curr.Opin.Invest.Drug，1993，2，317-362)。