[發(fā)明專利](R)－4－氰－3－羥基丁酸酯制備工藝

無效

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• 申請日: 2000-01-24
• 公開（公告）號: CN1337940A
• 公開（公告）日: 2002-02-27
• 發(fā)明（設計）人: 盧炅淥;柳昊成;金暻逸;李源章;黃大一
• 申請（專利權）人: 三星精密化學株式會社
• 主分類號: C07C255/20
• 分類號: C07C255/20
• 代理公司: 沈陽市科威專利代理有限責任公司
• 代理人: 楊濱

技術領域

本發(fā)明及制備(R)-4-氯-3-羥基丁酸酯產品的新工藝，尤其涉及到通過把(S)-3，4-環(huán)氧丁酸鹽作為原料通過氯化、序列酯化之后以高產出率制備出用下列公式(1)表示的旋光純(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯產品。式中的R代表含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷(烴)基或苯基。

背景技術

由下列公式(1)表示的光活性(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯是生產hypolipidemic劑的關鍵中間產品。如下文所介紹的那樣，用光活性(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯制備hypolipidemic劑的各種方法曾作過報道。

美國專利號4,681,893描述了用(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯制備hypolipidemic劑，atorvastatin的工藝流程。

在四面體通訊1992年第33期2279-2282頁中描述了在C1-981制劑中將(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯用作原料的內容。C1-981是一種3-羥基-3-甲基戊二酸酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑。

如上所述，由于對hypolipidemic劑的有用性，在制備(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯時需要提供一種既簡單又經濟的方法。到目前為止，已研制出多種合成法。例如，美國專利號4,611,067說明了利用合成法采用抗壞血酸制備(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯的方法。通過使用蘇氨酸鉀鹽將抗壞血酸降解，產出4-溴代(基)-3-羥基丁酸酯，然后在用二甲亞砜與氰化鈉起反應16小時，產出(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯之前，與適當的鈉氰化物反應，以保護對硅烷基的羥基作用。????

但是，這種常規(guī)方法要求多步合成，氰化作用的長反應時間及在清除用作溶劑的二甲亞砜時也有一定難度。這種方法產出大量副產品，如，由旋羥基a位上存在強酸性氫，通過脫水產生丙烯酸酯以及酯基的水解產生對應酸。除此之外，這種方法不適合生產各種酯類產品。

發(fā)明人已付出了極大努力提供用作藥物的基本中間產品，即(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯的更經濟實用、有效的制備方法。因此，人們認識到在氰化和序列酯化之后把(S)-3，4-環(huán)氧丁酸鹽用作原料能提供一種(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯的新的、且便宜的制備方法，具有極好的光純度和產出率。

把氰功能團用引入到本發(fā)明的(S)-3，4-環(huán)氧丁酸鹽中不僅會產出(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯，而且還提供了制備相同產品的一種新奇性，可利用性和容易性。

本發(fā)明的目的是提供制備光線(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯的合成方法：以最大產出率作為目標產品以及同時抑制常規(guī)方法中經常遇到的副反應，丙烯酸鹽水解或成形這樣的問題。

發(fā)明內容

本發(fā)明涉及到把(S)-3，4-環(huán)氧丁酸鹽作為原料氰化酯化之后，以高產出率制備用下列式(1)表示的旋光純(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯(產品)的工藝流程。式中的R代表含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷(烴)基或苯基。

本發(fā)明在下面將更詳細地加以說明。

由于在氰化過程中利用水溶液并且酯化時引入各種酯基而不產生任何副反應，所以這種方法使制備旋光純(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯更經濟實用。

下面反應流程圖1中簡要示出了制備(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯的方法。反應流程圖1中的M代表堿金屬原子、堿土金屬原子或銨離子；R代表含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷(烴)基或苯基。

本發(fā)明中用作原料的(S)-3，4-環(huán)氧丁酸鹽可用(S)-4-鹵代-3-羥基丁酸或羥基丁酸酯制備。例如，(S)-3，4-環(huán)氧丁酸鹽是通過把(S)-4-鹵代-3-羥基丁酸在-50-50℃溫度下與1-50％鈉氫氧化物一起反應達到0.5-10小時制備而成的。

用NMR能檢測出把95％以上(S)-4-鹵代-3-羥基丁酸酯轉化為(S)-3，4-環(huán)氧丁酸鹽。

在本發(fā)明中羧酸根陰離子的構成非常重要。一般來講，制備(R)-4-氰-3-羥基丁酸酯的方法是通過氰化物對(S)-4-鹵代-3-羥基丁酸酯的親核反應實現(xiàn)的。酯基a位上的氫呈酸性，容易與堿起反應，通過脫水作用產生丙烯酸酯。但是，羧酸根陰離子的構成卻減少羧酸根a位上的氫的酸性，這樣，就不存在常規(guī)方法中脫水作用那樣的副反應。

本發(fā)明產品的氰化是用氰化試劑的1.0-5.0等量在0-100℃溫度下進行0.5--5小時。