[發(fā)明專利]腫瘤壞死因子拮抗劑及其在子宮內(nèi)膜異位癥上的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00803030.8
• 申請日: 2000-01-19
• 公開（公告）號: CN1337883A
• 公開（公告）日: 2002-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: F·博雷利列;M·德安東尼奧;F·馬爾泰利
• 申請（專利權(quán)）人: 應(yīng)用研究系統(tǒng)ARS股份公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K39/395;A61P15/00
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所
• 代理人: 章鳴玉

發(fā)明領(lǐng)域

以腫瘤壞死因子拮抗劑的治療有效量給藥治療和/或預(yù)防子宮內(nèi)膜異位。本發(fā)明的拮抗劑一般在多種分子中選擇。但優(yōu)選的是可溶性TNF受體。該類拮抗劑對子宮內(nèi)膜異位損害的退化有用。如與其他活性成分合用可使相關(guān)的疾病如不育癥得以改善。

發(fā)明背景

子宮內(nèi)膜異位是婦女生殖系疾病，其特點為由于子宮內(nèi)膜腺和子宮內(nèi)膜腔外基質(zhì)以及子宮肌肉系統(tǒng)的存在。最常受影響的解剖學(xué)部位為卵巢、子宮骶骨的韌帶、骨盆的腹膜、直腸陰道隔、子宮頸、陰道、輸卵管及外陰。一般子宮內(nèi)膜異位似從直腸陰道隔較深地浸潤下面組織而表面看不到，有時子宮內(nèi)膜異位的病灶能出現(xiàn)于卵巢外的部位，如肺、膀胱、皮膚、胸膜及淋巴結(jié)。子宮內(nèi)膜異位是進行性的：在開始時看到為透明的囊泡，然后在數(shù)年內(nèi)變成紅色并進展為黑色的纖維化損害(MacSwee，1993)。

子宮內(nèi)膜異位被認為是良性疾病，但子宮內(nèi)膜的損害有時會變惡性，與其他惡性疾病一樣，由子宮內(nèi)膜異位衍生的腫瘤是由于并發(fā)活動包括生長因子和/或致癌基因調(diào)節(jié)的變化而發(fā)生的。

子宮內(nèi)膜異位是屬于流行于育齡婦女中最常見的婦科疾病，此病見于育齡婦女的約5-10％(Barbieri，1988)。子宮內(nèi)膜組織完全依靠雌激素而繼續(xù)生長，在異位部位也是如此。因而，子宮內(nèi)膜異位在婦女缺少雌激素的月經(jīng)初期前和絕經(jīng)期后罕見，子宮內(nèi)膜的激素敏感是某些常見癥狀如骨盆疼痛和痛經(jīng)的基礎(chǔ)。

子宮內(nèi)膜異位源自于子宮內(nèi)膜細胞，從子宮播散到其他的能生存細胞可移植和生長的部位。初始細胞的散布曾有二種可能性機制解釋。逆行月經(jīng)為在有月經(jīng)周期婦女的普通現(xiàn)象，可使分離的子宮內(nèi)膜碎片通過月經(jīng)回流液到達生殖器附近的結(jié)構(gòu)，或者，子宮內(nèi)膜細胞可以通過子宮靜脈播散并經(jīng)過淋巴系統(tǒng)擴展(血行或淋巴播散)，以解釋生殖器結(jié)構(gòu)部位外子宮內(nèi)膜異位的發(fā)生。婦科手術(shù)也能發(fā)生這些播散(MacSween，1993)。

除了子宮內(nèi)膜細胞播散外，其他因素諸如遺傳體質(zhì)(Malinak等，1980)，以及免疫學(xué)上的變化(Ho等，1997)可決定婦女對子宮內(nèi)膜異位的易感性。由于子宮內(nèi)膜細胞在所有婦女的月經(jīng)期的腹膜液中常能見到，因此，哺乳動物應(yīng)能以與免疫系統(tǒng)有關(guān)的方法防止子宮內(nèi)膜異位的發(fā)生。一般，逃避宿主免疫反應(yīng)并有足夠雌激素刺激的子宮內(nèi)膜細胞可以增生，形成大的、肉眼可見的病灶，子宮內(nèi)膜異位因而被認為是一種動態(tài)過程，存在的損害可生長或被宿主的免疫反應(yīng)消滅，而新的病灶不斷地形成。

通常與子宮內(nèi)膜異位相伴隨的炎癥反應(yīng)，因其增加了腹膜液的容量及腹膜巨噬細胞的數(shù)量和活力而改變腹膜的環(huán)境。因此，有人提出單核細胞/巨噬細胞系統(tǒng)在子宮內(nèi)膜異位的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。巨噬細胞的分泌產(chǎn)物包括RANTES(Hornung等，1997)、白介素-6(Harada等，1997)、白介素-8(Arici等，1996a)、α-腫瘤壞死因子(Overton等，1996)、單核細胞趨化性蛋白-1(Arici等，1997)在患有這種疾病的婦女的腹膜液中被發(fā)現(xiàn)存在的濃度較高。患有子宮內(nèi)膜異位癥的婦女的免疫變化已有闡述，但它們是子宮內(nèi)膜異位的起因還是子宮內(nèi)膜異位所致炎癥的結(jié)果則未闡明(Rana等，1996)。

關(guān)子宮內(nèi)膜異位及其與其他疾病相關(guān)性的知識至今有限，甚至診斷水平亦如此。雖然子宮內(nèi)膜異位被認為是不育癥的主要病因，但對該疾病的病理生理學(xué)研究是矛盾的且未確定的。由于早期的損害代謝活躍，疼痛或不育癥的程度與疾病的嚴重程度間的相關(guān)性不大。不育率高于正常群體，并在家兔研究中表明手術(shù)誘發(fā)子宮內(nèi)膜異位后使生育力從75％下降至25％(Hahn等，1986)。現(xiàn)今發(fā)現(xiàn)患有骨盆疼痛的病人有71％有內(nèi)膜異位，而84％的骨盆痛及不育癥的患者診斷患有子宮內(nèi)膜異位(Koninckx等，1991)。通常當子宮內(nèi)膜異位擴展到正常的陰道結(jié)構(gòu)被破壞時可發(fā)生不育癥，同時當子宮內(nèi)膜異位在最低限度時妊娠率正常。

子宮內(nèi)膜異位影響生育也有不同途徑。如白介素-6、干擾素和腫瘤壞死因子等白細胞信使都增加，反過來影響卵母細胞-精子的相互作用。從子宮內(nèi)膜異位的婦女取得的血清樣品在小鼠胚胎模型上發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性，并在體外能抑止精子的移動(Halme，1991)，當加入重組α-腫瘤壞死因子后效力增強(Eisermann，1989)。但是，這些研究并未說明細胞因子如何影響子宮內(nèi)膜異位的進展而僅顯示了這些分子對精子活力和胚胎細胞的影響。