[發明專利]降低2－二甲氨基－1－苯基－3－環己烯－1－羧酸乙酯溶液中2－二甲氨基－2－苯基丙酸乙酯含量的方法

無效

• 申請號: 00802953.9
• 申請日: 2000-01-15
• 公開（公告）號: CN1373746A
• 公開（公告）日: 2002-10-09
• 發明（設計）人: M·塞斯;W·法爾肯伯格;U·施奈德
• 申請（專利權）人: 諾爾股份公司
• 主分類號: C07C227/40
• 分類號: C07C227/40
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 劉明海

本發明涉及降低2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯(1)中2-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯(2)含量的方法，第一種化合物是制備止痛藥痛立定的起始原料。痛立定是2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯的反式異構體并可以鹽酸痛立定半水合物形式市購得到。

當阿托酸乙酯與1-二甲氨基丁二烯反應時，得到的2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯是其順式和反式異構體的混合物。DE?1?923?620描述了一種制備2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯的方法，其中與阿托酸乙酯反應時不需要使用分離形式的1-二甲氨基丁二烯；相反，該方法需要在碳酸鉀作為水結合劑和催化量的醌存在下在惰性溶劑和3-5℃條件下使丁烯醛和二甲胺反應，和使以上反應中得到的產物與阿托酸乙酯反應，得到2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯(順式和反式異構體的混合物)。

合成時伴隨有副組分3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯的形成。

3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯一般通過將二甲胺加成到阿托酸乙酯上的形式而在反應混合物中生成，其中二甲胺是例如由于1-二甲氨基丁二烯的縮聚反應或由于1-二甲氨基丁二烯和過量丁烯醛縮合反應過程中釋放出來的。

形成3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯的程度取決于阿托酸乙酯和二甲胺反應量的摩爾比，此外還受所用溶劑性質的影響[Ann.Chem.728，64(1969)]。反應過程中碳酸鉀的存在似乎會抑制3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯的生成。

按照分離和純化2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯(順式和反式異構體的混合物)的已知方式(DE?1?923?620)不能除去3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯。在按已知方式(DE?1?923?620，GB?1?226?318)，例如通過與鋅離子選擇性形成配合物或與草酸選擇性形成鹽分離異構體時，它是分離痛立定(反式異構體)所必需的，事實上，相對于活性物質(DE?1?923?620)有雜質的富集，結果是為了滿足鹽酸痛立定半水合物中3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯最大0.10％的規格，必須進行分離，例如經由痛立定鹽的重結晶。

在DE?1?923?620中明白地提到，在經由上述方法制備2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯時原則上可取得大約0.1％的3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯含量。然而，實際出現的是該含量為0.3-2％。

本發明的目的是，提供一種降低在痛立定制備早期階段中3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯含量的簡單、低成本方法。

現已發現，該目的可經由一種降低2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯在水不溶混性溶劑中的受污染溶液中3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯含量的方法解決，該方法包括：向該溶液中每摩爾2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯加入0.5-2.0當量羧酸，并在50-100℃的溫度下攪拌該混合物。

合適的水不溶混性溶劑為芳族烴例如甲苯，環狀或非環狀脂族烴例如環己烷，或脂族醚例如二異丙醚。適宜的羧酸是芳族和脂族羧酸例如甲酸和優選為乙酸。相對每摩爾2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯，酸的用量為0.5-2.0當量，優選0.75-1.25當量。

由此方式得到的混合物在50-100℃，優選70-90℃的溫度下攪拌，直到3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯含量達到后續制備工藝容許的程度，通常時間為大約0.5-2小時。

反應結束時，以常規方式從反應混合物中分離出2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯。這樣，通過向反應混合物中加水并使其呈堿性而可以分離和純化該酯。接著，可分離掉水相，適當時可用亞硫酸氫鈉溶液洗滌有機相并濃縮。

得到的2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯中3-二甲氨基-2-苯基丙酸乙酯含量低于0.10％。

優選將在2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯合成中初始生成的順式和反式異構體混合物用于純化。實質上，在由本發明方法去除3-二甲氨基-3-苯基丙酸乙酯時沒有發現2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酯乙酯的順/反異構化反應。這與在冰醋酸或醋酸水溶液中加熱2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯時觀察到的異構體平衡的建立(DE?1?951?587)形成了對比。由于在本發明的純化方法中實質上未發生順/反異構化反應，它也可特別適用于痛立定本身，即2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯的反式異構體。然而，2-二甲氨基-1-苯基-3-環己烯-1-羧酸乙酯當然也可以以順式構型用于純化反應。