[發明專利]新透析法

無效

• 申請號: 00802696.3
• 申請日: 2000-01-11
• 公開（公告）號: CN1354673A
• 公開（公告）日: 2002-06-19
• 發明（設計）人: G·法格
• 申請（專利權）人: 阿斯特拉曾尼卡有限公司
• 主分類號: A61K38/55
• 分類號: A61K38/55;A61M1/14
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張廣育,姜建成

發明領域

本發明涉及到凝血酶抑制物的一種新用途，具體是低分子量凝血酶抑制物。

引言

血液透析是一種清除腎臟功能障礙或腎衰竭患者血液的廢物和毒素的方法。血液或者經人造動靜脈瘺管，或者臨時性或永久性內部導尿管，并流經“人造腎”或透析器，由循環中排出并返回。

透析器在設計和性能上多種多樣，但是都包括透析膜和透析溶液。這種溶液包含基本的電解質鹽和緩沖劑，它們包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣和醋酸。以恢復電解質平衡常態為目的，仔細選擇濃度(有時對于每個患者不同)。

透析液，含有葡萄糖、碳酸氫鈉、乳酸和EDTA，可通過采用無菌無熱原水仔細地調節濃縮儲存液(透析濃縮液)來制備，或者可立即使用的形式提供。

在透析中，毒素通過經透析膜擴散清除，從而恢復血液至其正常狀態。然而，此方方法必需以規律的間隔重復(例如，一周兩至三次，時間四至六小時)。

在慢性腎衰患者的血液透析中，天然的血液凝結過程，可能會發生在透析膜和血流管道上，引起包括無效過濾和/或透析期過早終止的顯著問題。

目前可用的用于防止這個問題的最廣泛的方法包括，預先服用非腸道大丸劑量的抗凝血劑?？鼓獎┗衔锟梢允歉嗡?，它可以以未分級(UH；MW近似5000至30000)或低分子量(LMWH；MW大約4000)的形式使用。肝素大丸的靜脈內給藥通常在實施透析之前進行。

盡管預先服用肝素減輕了例如上述的那些問題，它并不是一個完全令人滿意的解決方法，并且確實經常觀察到進一步的并發癥。例如，可用于個體患者的有效劑量的肝素必須通過滴定預先確定，以避免過量或劑量不足，這會分別引起出流，和在透析膜和血流管道的凝結。錯誤劑量因而引起嚴重的出流或透析期的過早終結。此外，該化合物可經透析濾器流失，其中抗凝血劑的作用在透析過程中減少，導致透析瘺管或導管栓塞閉合。此外，肝素誘導的血小板減少癥公知在慢性腎衰竭患者中的發病率為3％，在一些患者中也發生肝素誘導的骨質疏松癥。低分子量的肝素也是昂貴的(比普通肝素貴大約十倍)。

因而，需要有另一種方法，在透析，特別是血液透析期間，它可提供一種安全、更可靠的和更有效的抗凝血劑作用。

現有技術

國際專利申請WO?94/29336一般和具體地公開了用作凝血酶抑制物，并且因此作為抗凝血劑的化合物。具體提及的凝血酶抑制物化合物包括HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H，它公知為美拉加林(melagatran，參見WO94/29336和其縮寫表)。血液透析是提及的多種適應癥的一種，公開的化合物可用于血液透析。

法國專利申請FR?2687070公開了其中含有肝素鈉的透析濃縮液。并沒有敘述低分子量的凝血酶抑制物的用途。

發明公開

我們驚奇地發現，在透析，例如血液透析之前和/或期間，上述問題可通過添加低分子量的凝血酶抑制物至透析溶液中解決。

按照本發明的第一方面，提供低分子量的凝血酶抑制物在制備通過透析，特別是血液透析，治療需要這樣治療的患者的藥物中的用途，其中在透析溶液中提供凝血酶抑制物。

“需要透析治療”的患者的治療是指對具有例如腎臟綜合癥的患者進行治療性和/或預防性治療(即在透析期間，提供治療和/或預防的抗凝血劑作用(它至少部分是離體的))，包括治療性和/或預防性治療具有可導致腎臟綜合癥和/或腎衰竭(包括慢性和/或急性腎衰竭)的患者。該術語也包括治療性和/或預防性治療由可引起器官損傷、嚴重的代謝紊亂和/或死亡的化合物引起的中毒的患者。

具體而言，我們驚奇地發現，當透析溶液中有低分子量的凝血酶抑制物時，它們自由地經過透析膜，并且在膜的患者側，因此在患者中，在整個透析期間，提供高度可預計的、可重復的和穩定濃度的抗凝血劑。

因而提供低分子量凝血酶抑制物作為可立即用于透析的透析液的部分(即，通過溶解或者分散該抑制因子于透析液中，可立即用于透析器)。然而，我們優選作為透析濃縮液的部分提供低分子量的凝血酶抑制物，這里的濃縮液通過適當的方法，在用作透析液部分之前稀釋。