[發(fā)明專利]新透析法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00802696.3
• 申請(qǐng)日: 2000-01-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN1354673A
• 公開(kāi)（公告）日: 2002-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G·法格
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿斯特拉曾尼卡有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/55
• 分類號(hào): A61K38/55;A61M1/14
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張廣育,姜建成

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及到凝血酶抑制物的一種新用途，具體是低分子量凝血酶抑制物。

引言

血液透析是一種清除腎臟功能障礙或腎衰竭患者血液的廢物和毒素的方法。血液或者經(jīng)人造動(dòng)靜脈瘺管，或者臨時(shí)性或永久性內(nèi)部導(dǎo)尿管，并流經(jīng)“人造腎”或透析器，由循環(huán)中排出并返回。

透析器在設(shè)計(jì)和性能上多種多樣，但是都包括透析膜和透析溶液。這種溶液包含基本的電解質(zhì)鹽和緩沖劑，它們包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣和醋酸。以恢復(fù)電解質(zhì)平衡常態(tài)為目的，仔細(xì)選擇濃度(有時(shí)對(duì)于每個(gè)患者不同)。

透析液，含有葡萄糖、碳酸氫鈉、乳酸和EDTA，可通過(guò)采用無(wú)菌無(wú)熱原水仔細(xì)地調(diào)節(jié)濃縮儲(chǔ)存液(透析濃縮液)來(lái)制備，或者可立即使用的形式提供。

在透析中，毒素通過(guò)經(jīng)透析膜擴(kuò)散清除，從而恢復(fù)血液至其正常狀態(tài)。然而，此方方法必需以規(guī)律的間隔重復(fù)(例如，一周兩至三次，時(shí)間四至六小時(shí))。

在慢性腎衰患者的血液透析中，天然的血液凝結(jié)過(guò)程，可能會(huì)發(fā)生在透析膜和血流管道上，引起包括無(wú)效過(guò)濾和/或透析期過(guò)早終止的顯著問(wèn)題。

目前可用的用于防止這個(gè)問(wèn)題的最廣泛的方法包括，預(yù)先服用非腸道大丸劑量的抗凝血?jiǎng)？鼓獎(jiǎng)┗衔锟梢允歉嗡兀梢砸晕捶旨?jí)(UH；MW近似5000至30000)或低分子量(LMWH；MW大約4000)的形式使用。肝素大丸的靜脈內(nèi)給藥通常在實(shí)施透析之前進(jìn)行。

盡管預(yù)先服用肝素減輕了例如上述的那些問(wèn)題，它并不是一個(gè)完全令人滿意的解決方法，并且確實(shí)經(jīng)常觀察到進(jìn)一步的并發(fā)癥。例如，可用于個(gè)體患者的有效劑量的肝素必須通過(guò)滴定預(yù)先確定，以避免過(guò)量或劑量不足，這會(huì)分別引起出流，和在透析膜和血流管道的凝結(jié)。錯(cuò)誤劑量因而引起嚴(yán)重的出流或透析期的過(guò)早終結(jié)。此外，該化合物可經(jīng)透析濾器流失，其中抗凝血?jiǎng)┑淖饔迷谕肝鲞^(guò)程中減少，導(dǎo)致透析瘺管或?qū)Ч芩ㄈ]合。此外，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥公知在慢性腎衰竭患者中的發(fā)病率為3％，在一些患者中也發(fā)生肝素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。低分子量的肝素也是昂貴的(比普通肝素貴大約十倍)。

因而，需要有另一種方法，在透析，特別是血液透析期間，它可提供一種安全、更可靠的和更有效的抗凝血?jiǎng)┳饔谩?/p>

現(xiàn)有技術(shù)

國(guó)際專利申請(qǐng)WO?94/29336一般和具體地公開(kāi)了用作凝血酶抑制物，并且因此作為抗凝血?jiǎng)┑幕衔铩＞唧w提及的凝血酶抑制物化合物包括HOOC-CH₂-(R)Cgl-Aze-Pab-H，它公知為美拉加林(melagatran，參見(jiàn)WO94/29336和其縮寫(xiě)表)。血液透析是提及的多種適應(yīng)癥的一種，公開(kāi)的化合物可用于血液透析。

法國(guó)專利申請(qǐng)F(tuán)R?2687070公開(kāi)了其中含有肝素鈉的透析濃縮液。并沒(méi)有敘述低分子量的凝血酶抑制物的用途。

發(fā)明公開(kāi)

我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，在透析，例如血液透析之前和/或期間，上述問(wèn)題可通過(guò)添加低分子量的凝血酶抑制物至透析溶液中解決。

按照本發(fā)明的第一方面，提供低分子量的凝血酶抑制物在制備通過(guò)透析，特別是血液透析，治療需要這樣治療的患者的藥物中的用途，其中在透析溶液中提供凝血酶抑制物。

“需要透析治療”的患者的治療是指對(duì)具有例如腎臟綜合癥的患者進(jìn)行治療性和/或預(yù)防性治療(即在透析期間，提供治療和/或預(yù)防的抗凝血?jiǎng)┳饔?它至少部分是離體的))，包括治療性和/或預(yù)防性治療具有可導(dǎo)致腎臟綜合癥和/或腎衰竭(包括慢性和/或急性腎衰竭)的患者。該術(shù)語(yǔ)也包括治療性和/或預(yù)防性治療由可引起器官損傷、嚴(yán)重的代謝紊亂和/或死亡的化合物引起的中毒的患者。

具體而言，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)透析溶液中有低分子量的凝血酶抑制物時(shí)，它們自由地經(jīng)過(guò)透析膜，并且在膜的患者側(cè)，因此在患者中，在整個(gè)透析期間，提供高度可預(yù)計(jì)的、可重復(fù)的和穩(wěn)定濃度的抗凝血?jiǎng)?/p>

因而提供低分子量凝血酶抑制物作為可立即用于透析的透析液的部分(即，通過(guò)溶解或者分散該抑制因子于透析液中，可立即用于透析器)。然而，我們優(yōu)選作為透析濃縮液的部分提供低分子量的凝血酶抑制物，這里的濃縮液通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ǎ谟米魍肝鲆翰糠种跋♂尅?/p>