[發(fā)明專利]子宮頸管成熟劑及子宮頸管成熟方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00800884.1
• 申請(qǐng)日: 2000-03-15
• 公開（公告）號(hào): CN1304319A
• 公開（公告）日: 2001-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 越智靖夫;林亮司;磯賀谷昌文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東麗株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K31/557;A61K31/41;A61P43/00;A61P15/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 魏金璽,楊麗琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及子宮頸管成熟劑，涉及作用于前列腺素EP4受體的藥物的新用途。

背景技術(shù)

分娩時(shí)，為了娩出胎兒，使子宮頸管變?nèi)彳洺浞峙蛎浺约白訉m平滑肌－子宮肌層的收縮兩者都是必要的。為了繼續(xù)妊娠直到妊娠后期子宮頸管都穩(wěn)定的處于關(guān)閉狀態(tài)，以防流產(chǎn)或早產(chǎn)。另一方面，妊娠36周后為了娩出胎兒子宮頸管逐步變軟，同時(shí)頸管長(zhǎng)度也縮短(分娩時(shí)子宮頸消失)。這種變化被稱為所謂的子宮頸管成熟。子宮頸管成熟是支配胎兒娩出過程的重要因素，為了使分娩正常進(jìn)行，這種成熟的順利進(jìn)行是必要的。因此，為了安全的分娩，作為分娩的準(zhǔn)備階段在子宮肌層收縮開始前使子宮頸管充分成熟是必要的。

目前，發(fā)現(xiàn)20多歲年齡段生育的女性數(shù)減少，而在30多歲年齡段或40多歲年齡段生育的女性增加。可以預(yù)測(cè)10年后在20多歲年齡段分娩的將會(huì)進(jìn)一步減少，而在30多歲年齡段分娩的將會(huì)進(jìn)一步增加。隨著生育女性的高齡化，在婦產(chǎn)科領(lǐng)域最大的問題是軟產(chǎn)道僵化，進(jìn)而導(dǎo)致子宮頸管成熟不足。子宮頸管成熟度低時(shí)，可以采用機(jī)械的方法使子宮口開大，或給予子宮頸管成熟劑使子宮頸管軟化。

作為促進(jìn)子宮頸管成熟的藥物，脫氫表雄甾酮硫酸鹽Dehydroepiandrosterone?Sulfate(以下簡(jiǎn)稱為DHAS)是已知的[Mochizuki,M.et.a1.4cta.Obstet.Gyecol.Scand.,57,397-401(1978)]，目前在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。但是，使用DHAS時(shí)，存在必須在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)給藥的問題。

另外，已知生物體內(nèi)作為花生四烯酸的代謝產(chǎn)物生成的前列腺素E2(以下簡(jiǎn)稱為PGE2)也具有很強(qiáng)的子宮頸管成熟作用〔Rix,P.etal.,Acta.Obstet.Gynecol.Scand.,75,45-47(1996)〕。但是，PGE2的生理作用并不限于子宮頸管成熟作用，還具有子宮收縮作用、胃酸分泌作用、消化道蠕動(dòng)的刺激作用、發(fā)熱作用等非常多的作用。因此，以促進(jìn)子宮頸管成熟為目的使用PGE₂時(shí)，這些作用就成了副作用。特別成問題的副作用是子宮頸管收縮作用，投給孕婦時(shí)恐怕會(huì)發(fā)生子宮過度收縮引起子宮破裂。

近年來隨著研究的發(fā)展，結(jié)合PGE₂的受體可以分為4種受體亞型，被命名為EP1、EP2、EP3、EP4受體〔Coleman,R.A.etal.,Pharmacol.Rev.,46,205-229(1994)〕。另外，已知各種受體亞型分別與不同的生理作用有關(guān)，例如PGE2的子宮收縮作用等是與EP3受體結(jié)合引起的。另外，作為與EP4受體選擇性結(jié)合的化合物，已報(bào)道了3,7-二硫代前列腺烷酸衍生物〔特開平10-265454、特開2000-1472〕和吡咯衍生物〔WO98/55468〕，公開指出這些化合物對(duì)免疫疾病等有效。

本發(fā)明的目的在于提供一種副作用少，可以使子宮頸管充分成熟的優(yōu)良的子宮頸管成熟促進(jìn)劑和成熟方法。

發(fā)明的公開

本發(fā)明是以作用于前列腺素EP4受體的藥物為有效成分的子宮頸管成熟劑，以及使用它的子宮頸管成熟方法。

附圖的簡(jiǎn)單說明

圖1表示在土撥鼠陰道內(nèi)給予化合物(A)引起的子宮頸管牽引時(shí)最大張力的變化。

圖2表示在土撥鼠陰道內(nèi)給予化合物(A)引起的子宮頸管牽引時(shí)斜率的變化。

發(fā)明的最佳實(shí)施方式

本發(fā)明的作用于前列腺素EP4受體的藥物是與EP4受體結(jié)合的化合物，包括受體激動(dòng)劑和拮抗劑。

作用于前列腺素EP4受體的藥物例如3,7-二硫代前列腺烷酸衍生物和吡咯衍生物。具體的可以列舉出下述通式(Ⅰ)表示的3,7-二硫代前列腺烷酸衍生物、與其平衡化合物8-表化合物的混合物、其可藥用鹽或其環(huán)糊精包合化合物，和下述通式(Ⅱ)表示的吡咯衍生物或其可藥用鹽。

〔式中，R¹為羥基、碳原子數(shù)1～6的烷氧基或NR⁶R⁷(式中，R⁶、R⁷獨(dú)立地表示氫或碳原子數(shù)1～6的烷基)，R²為氫或羥基，R³為單鍵或碳原子數(shù)1～6的亞烷基，R⁴為

(1)碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)2～8的烯基或碳原子數(shù)2～8的炔基

(2)被1～3個(gè)碳原子數(shù)1～6的烷氧基或鹵素取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)2～8的烯基或碳原子數(shù)2～8的炔基