[發明專利]鎮痛藥物及其制備方法

無效

• 申請號: 00134759.4
• 申請日: 2000-11-30
• 公開（公告）號: CN1355049A
• 公開（公告）日: 2002-06-26
• 發明（設計）人: 王澤時;徐蓮英;俞麗霞;李范珠
• 申請（專利權）人: 王澤時;徐蓮英
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K35/58;A61P25/04;//;3152;31045)
• 代理公司: 浙江省專利事務所
• 代理人: 沈孝敬

本發明涉及一種鎮痛藥物及其制備方法。

長期以來，醫學上普遍采用西藥杜冷丁、美沙酮等阿片類或者嗎啡類藥物來治療癌痛、關節炎和神經痛等頑固性疼痛，但這類藥物在臨床止痛過程中，出現藥量遞增，乃至依賴成癮等情況。1992年我國中山醫科大學從蛇毒中分離出神經毒NT，試制了“克痛寧”，該藥無耐藥性，不成癮，但其說明書中記載起效時間為3～7天，藥力持續時間較長，可見它有起效慢，肌注后局部起硬結等缺點。為此，新藥可洛曲片劑采用NT作為藥片的內核，外面包裹一層芬必得，這樣，在服藥后，外層芬必得迅速起效，待其藥力過后，內核的NT開始起鎮痛作用，因此，該藥起效快，維持時間長。但芬必得久服會耐受或成癮，同時還會帶來白細胞減少等副作用。

本發明的目的是要提供一種起效快，維持時間長，且久用不成癮的鎮痛藥物。

本發明的另一個目的是要提供該鎮痛藥的制備方法。

本發明的目的是這樣實現的：鎮痛藥物，其特征在于它是由神經毒、咖啡因、冰片和輔型劑組成。

制備本發明藥物的配方的重量配比范圍是：

神經毒??0.10～0.20??咖啡因??20～140??冰片??20～100

本發明藥物的配方優選重量配比范圍是：

神經毒??0.14～0.18??咖啡因??80～120??冰片??40～80

本發明藥物的最佳重量配比是：

神經毒??0.16??咖啡因??100??冰片??60

本發明藥物可以制成任何一種藥劑學上所說的劑型。優選鼻粉劑。

所述的輔型劑為β-環糊精、HPC、乳糖、微晶纖維素、DM-α-CD、DM-β-CD或者薄荷腦其中的一種。

將上述各組分制成本發明藥物鼻粉劑的生產方法是：將神經毒、咖啡因、冰片和輔型劑混勻，噴霧干燥，過篩，得到10～40μm的粉末。

本發明還可以用下述方法制成鼻粉劑：冰片，加少量乙醇溶解；加神經毒和咖啡因，混勻，再加輔型劑，噴霧干燥，過篩，得到10～40μm的粉末。所述的輔型劑為β-環糊精、HPC、乳糖、微晶纖維素、DM-α-CD、DM-β-CD或者薄荷腦其中的一種。

本發明還可以用下述方法制成鼻粉劑：將神經毒、咖啡因、冰片和β-環糊精混均，噴霧干燥；再加入微晶纖維素或HPC，混勻，過篩，得到10～40μm的粉末。

本發明由神經毒、冰片和咖啡因組成復方制劑，冰片為促吸收劑，能促進NT中的蛋白吸收，加快吸收速度，增強生物利用度；同時，冰片在中醫藥理學中具有開竅之功能，作用部位有涼感，能分散疼痛中樞，轉移痛感。咖啡因與冰片共同作用加快NT被人體吸收，增強鎮痛作用。

本發明的另一個重要特點是采用鼻粉制劑。由于鼻腔粘膜中動靜脈和毛細淋巴管分布十分豐富，鼻腔呼吸區細胞表面具有大量微小絨毛，這些都有利于藥物的吸收和直接進入血液循環，并且可使口服藥物避免肝臟的首過代謝，另一方面，鼻腔粘膜對大分子蛋白質及肽類的分解作用遠比胃腸道膜低，研究并通過¹²⁵I-NT透粘膜吸收實驗證實了NT在冰片和茶咖啡因等協同作用下能透過鼻粘膜迅速進入血液循環，從而發揮鎮痛作用。鼻粉劑的生產過程中所添加的輔型劑能使本發明藥物有較強的粘合作用，使NT能有效地粘附在鼻粘膜上，通過上皮細胞進入循環系統，逐漸吸收，吸收量少，并維持較長時間，不致引起急性中毒，同時還能防止藥物吸入氣管而引起咳嗽，避免了有效成份的損失。

為了更好地理解本發明的實質，通過原料及制劑的鎮痛實驗和毒性試驗進行說明。

一、鼻粉劑鼻腔給藥鎮痛試驗1、試驗用試劑????

本發明鼻粉劑??由浙江中醫學院制劑室制備，批號：991226

生理鹽水

鹽酸嗎啡注射液(沈陽第一制藥廠產品，批號：950403)2、試驗方法

家兔輻射熱測痛法：取家兔24只，體重1.5～3kg，雌雄不拘，分為4組：鼻粉劑組(30mg/kg、60mg/kg)、嗎啡組及空白對照組。用洗耳球將藥物吹入鼻腔，在給藥前及給藥后定時測定痛閾。實驗時將家兔置于家兔固定箱內，家兔前半身可自由活動，在鼻部附近剪毛，用墨汁劃出測痛區域(使之易吸收熱)，以輻射熱照射引起甩尾的時間作為痛閾值。3、試驗結果