[發(fā)明專利]帶有堿性取代基的乙烯基－吡咯烷酮頭孢菌素

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00133763.7
• 申請日: 1997-12-18
• 公開（公告）號: CN1347884A
• 公開（公告）日: 2002-05-08
• 發(fā)明（設計）人: P·安格恩;P·赫柏森;I·漢茨－克勞斯;M·佩奇;V·倫茨
• 申請（專利權）人: 巴斯利爾藥物有限公司
• 主分類號: C07D501/56
• 分類號: C07D501/56
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 劉金輝

本發(fā)明涉及通式I所示的頭孢菌素衍生物、其易水解酯和所述化合物的可藥用鹽，以及式I化合物、其酯和鹽的水合物：其中X是CH或N；R¹是氫或環(huán)戊基；R²是下式所示基團：或R³是氫，堿金屬離子或叔銨基團；R⁴是氫，氨基保護基，吡咯烷-2-基甲基，氮雜環(huán)丁-3-基甲基，亞氨基甲基，1-脒基(carbamimidoyl)；R⁵是氫，二烷基氨基甲酰基，ω-羥烷基，ω-氨基烷基，吡啶鎓-1-基甲基，1-羥基-3-氨基甲基-丙基或(羥基)-(吡咯烷-2-基)甲基；R⁶是氫，三氟甲基或羥基；以及R⁷是烷基，ω-羥基-烷基，環(huán)烷基，3-吡咯烷基，3-氮雜環(huán)丁基，亞氨基甲基或1-脒基。

此外，本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法，該化合物作為藥用活性物質的用途，特別是用于治療和預防傳染病，以及含有用于治療和預防傳染病的式I化合物的藥物制劑，所述傳染病特別是指由耐甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的傳染病。

在優(yōu)選的式I化合物及其易水解酯和所述化合物的可藥用鹽，以及式I化合物、其酯和鹽的水合物中，X是CH或N；R¹是氫；R²是下式所示基團；或R³是氫，堿金屬離子或叔銨基；R⁴是氫，氨基保護基，亞氨基甲基或1-脒基；R⁵是氫，羥基甲基；R⁶是氫或羥基；以及R⁷是甲基或2-羥基乙基。

式I化合物用于治療由致病菌，特別是耐甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌(MRSA)和銅綠假單胞菌引起的傳染病。

上述式I化合物中，R²取代的吡咯烷酮可以以E-構型或Z-構型存在。

通常優(yōu)選式Ia化合物，即其中的吡咯烷酮是E-構型的化合物。

術語“氨基保護基”是指如在肽化學中使用的基團，例如烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、烯丙氧羰基等)，取代的烷氧羰基(例如三氯乙氧羰基等)，任選取代的芳烷氧羰基(例如對硝基芐氧羰基或芐氧羰基)，芳烷基(例如三苯甲基或二苯甲基)，鏈烷酰基(例如甲酰基或乙酰基)，鹵素-鏈烷酰基(例如氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基或三氟乙酰基)，或者甲硅烷基保護基(例如三甲基甲硅烷基)。

優(yōu)選的氨基保護基是叔丁氧羰基(t-BOC)、烯丙氧羰基(ALLOC)或三苯甲基。

此處所用的術語“烷基”是指具有1至8個碳原子且優(yōu)選1至4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基等。

此處所用的術語“ω-羥烷基”是指在端位帶有羥基的定義如上的直鏈和支鏈飽和烴基，例如羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基等。

此處所用的術語“ω-氨基烷基”是指端位帶有氨基的定義如上的直鏈和支鏈飽和烴基，例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基等。

此處所用的用于本發(fā)明的可藥用鹽包括衍生自金屬、氨基酸和無機酸或有機酸的鹽；優(yōu)選的金屬鹽的實例是衍生自堿金屬(例如鋰(Li⁺)、鈉(Na⁺)和鉀(K⁺))的鹽，及衍生自堿土金屬(例如鎂(Mg⁺⁺))的鹽；衍生自氨基酸的鹽例如與精氨酸或賴氨酸的鹽；無機酸鹽的實例如氯化物、硫酸鹽或磷酸鹽，以及有機酸鹽的實例如甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽等。特別優(yōu)選氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽或甲磺酸鹽。