[發明專利]預防或治療乳腺癌的組合物和方法

無效

• 申請號: 00128693.5
• 申請日: 2000-07-28
• 公開（公告）號: CN1335133A
• 公開（公告）日: 2002-02-13
• 發明（設計）人: R·B·泰勒;E·C·亨利
• 申請（專利權）人: 蛋白質技術國際公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K9/48;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 周中琦

本發明涉及一種含有選擇性雌激素受體調節劑和至少一種異黃酮的組合物以及一種治療乳腺癌同時抑制選擇性雌激素受體調節劑引發的促子宮作用的方法。

乳腺癌是導致西方婦女癌癥死亡的一種主要原因，預計在不久的將來，乳腺癌也將成為導致東方，例如日本婦女癌癥死亡的主要原因。美國癌癥協會估計每9名婦女中將有1名婦女面臨該疾病的生命威脅，對于約四分之一的該病患者來說，該病是致命性的。

他莫昔芬(附圖1)，一種合成的非甾類選擇性雌激素受體調節劑，已被有效地用于治療乳腺癌達二十多年。在美國和英國，他莫昔芬是最廣泛的處方抗腫瘤藥之一，并且是患雌激素受體轉移陽性疾病的絕經前后婦女的初始激素治療藥之一。另外，輔助治療研究表明，在他莫昔芬治療的婦女中對側的初期乳腺癌明顯減小，這表明他莫昔芬可用于乳腺癌的預防。

他莫昔芬具有組織特異性的雌激素和抗雌激素作用。雌激素，一種卵巢激素，它通過誘導雌激素受體介導乳腺和子宮內膜細胞的分化頻率增高而增加乳腺癌和子宮內膜癌的危險性。細胞分化在人癌癥生成的復雜過程中是必需的，因為分化本身增加了遺傳錯誤-尤其是例如腫瘤抑制基因失活的遺傳錯誤的危險性。

他莫昔芬在乳腺組織中具有抗雌激素作用。乳腺組織中他莫昔芬的抗雌激素作用是他莫昔芬抑制乳腺癌細胞增殖的一種主要機制。他莫昔芬與雌激素競爭結合胞漿雌激素受體(“ER”)，隨后他莫昔芬/ER復合物抑制腫瘤細胞中內源性雌激素的許多活動。內源性雌激素與ER結合促進細胞活動，例如雌激素/ER介導的基因轉錄、DNA合成、癌細胞生長，和增加自分泌多肽，例如α-轉化生長因子、表皮生長因子、類胰島素生長因子-II和其它與細胞增殖有關的生長因子。通過他莫昔芬對雌激素與ER結合的競爭性抑制降低或阻止了該癌生長引發的細胞活動。作為乳腺組織中他莫昔芬的抗雌激素活性的結果，他莫昔芬預防了乳腺癌細胞的細胞循環從早期G₁階段轉變為中期G₁階段，對乳腺癌細胞表現出了細胞抑制作用。據顯示，他莫昔芬對結節陰性和結節陽性的婦女均表現出降低遠程乳腺癌的轉移以及這類癌癥的局部區域復發。

但是，當內源性雌激素水平較低時，他莫昔芬對子宮組織具有雌激素作用，這種情況發生在絕經后婦女和卵巢切除的婦女中。在絕經后婦女和卵巢切除的婦女中，由于他莫昔芬的雌激素作用，子宮表皮細胞的厚度明顯增加，導致子宮肥大。他莫昔芬還引起明顯的子宮嗜曙紅細胞增多。這些作用與子宮內膜癌有關，長期使用他莫昔芬與子宮內膜癌的危險性增高有關，該危險性比不使用他莫昔芬的婦女高出五倍。因此，長期使用他莫昔芬預防乳腺癌和治療乳腺癌具有明顯相關的危險性。

曾努力開發新的選擇性雌激素受體調節劑(“SERMS”)，它們以類似于他莫昔芬在乳腺組織中的作用機制起作用，但避免了由他莫昔芬在子宮組織中的雌激素作用引起的危險。幾個這些SERMS是三苯基亞乙基他莫昔芬類似物。如附圖2所示，屈洛昔芬(droloxifene)是其中3′-羥基苯基取代了他莫昔芬的苯基部分的他莫昔芬類似物。屈洛昔芬列雌激素受體的結合性親和力是他莫昔芬的十倍，據顯示，它在乳腺組織中還具有抗雌激素活性并在晚期乳腺癌的治療中有效，而且它在子宮組織中的雌激素作用低于他莫昔芬。＂屈洛昔芬，一種新的雌激素拮抗劑/激動劑，在卵巢切除的大鼠中預防骨損失＂，Ke等人，《內分泌科學》(Endocrinology)，136：2435-2441(1995)。

附圖2所示的托瑞米芬(toremifene)是帶有4-氯取代基的他莫昔芬類似物。托瑞米芬對于乳腺組織的藥理學作用與他莫昔芬非常相似，被用作高效抗雌激素。在高劑量時，托瑞米芬還顯示出溶細胞抗腫瘤作用，該作用與其抗雌激素性無關，但高劑量的他莫昔芬不產生這種作用。托瑞米芬和他莫昔芬在絕經后婦女中的抗雌激素作用，Homesley等人.，AM.J.Clin.Onc.，16(2)：117-122(1993)。