[發明專利]一種新的多肽——人亨廷頓蛋白相互作用蛋白12.21和編碼這種多肽的多核苷酸

無效

• 申請號: 00127183.0
• 申請日: 2000-11-02
• 公開（公告）號: CN1352078A
• 公開（公告）日: 2002-06-05
• 發明（設計）人: 毛裕民;謝毅
• 申請（專利權）人: 上海博德基因開發有限公司
• 主分類號: C07K14/435
• 分類號: C07K14/435;C07K14/00;C07K16/18;C07K16/00;C07H21/00;C12N15/10;C12N15/11;C12N15/12;C12N15/63;C12N15/64;C12P21/00;C12Q1/68;G01N33/68;A61K38/17;A61K38/16;A61K31/7088;A61K39/395;A61P35/00;A61P7/00;A61P37/00;A61P31/00;A61P31/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于生物技術領域，具體地說，本發明描述了一種新的多肽——人亨廷頓蛋白相互作用蛋白12.21，以及編碼此多肽的多核苷酸序列。本發明還涉及此多核苷酸和多肽的制備方法和應用。

Huntingtin相互作用蛋白(Huntingtin?interacting?protein，HIP)是一類與Huntingtin蛋白相互作用的蛋白。Huntingtin蛋白的異常表達可引起亨廷頓氏病(Huntington’s?disease，HD)。Huntingtin蛋白含有一多聚谷氨酰氨區域，一富集脯氨酸區域，3-4個HEAT重復(Cell，81，811-823，1995)，Huntingtin只通過其N端富集脯氨酸片段與各類蛋白(HYPs，HIPs)結合，但其鄰近的多聚谷氨酰氨片段越長其結合能力越強(Human?MolecularGenetics，1998，Vol.7，No.91463-1474)。研究發現，HD的病理發生與發展是由于與HuntingtinN端富集脯氨酸區域相互作用的蛋白(HIP)所觸發(HumanMolecular?Genetics，1998，Vol.7，No.91463-1474)。

HIP中有一類為Huntingtin酵母配偶體(HYPs)，HYPs中代表性的結構為WW功能域。WW功能域約有35個氨基酸殘基組成，由于含有兩個非常保守的色氨酸殘基和一個脯氨酸殘基，故命名為WW功能域(WW?domain/WWP?domain)。(Biochem.biophys.res.commun.，205：1021-1205；Trends?Biochem.Sci.19：531-533(1994))。WW功能域兩側大多富含組氨酸或半胱酸殘基，如營養不良蛋白(Dystrophin)，這結構暗示其有結合金屬離子的功能。(NatureGenetics3，283-291)。而WW?domain本身在四個保守的芳香族氨基酸殘基的包圍中具有beta折疊結構。疏水核心和大量帶電荷殘基都表明此功能域是蛋白和蛋白相互作用的功能域。雖然WW?domain存在于功能不同的蛋白中，但都參與細胞的信號傳遞和調節作用。

WW功能域蛋白家族大多與富含脯氨酸的結構域的因子如Huntingtin相互作用，傳遞信號。(Proc.Natl.Acad.Sci.USA92：7819-7823(1995)。如FBP-11，YAP65中的WW?domain分別與各自配體的PPLP?motif，PY?motif結合。(J.Biol.Chem.，272，17070-17077(1997)，(EMBO?J.，16，2376-2383(1997))。少數WW?domain依賴磷酸化途徑，mitotic?prolyl異構酶Pin1，泛素結合酶Nedd4中的WW?domain與磷蛋白結合。已確證，與磷酸絲氨酸或磷酸蘇氨酸結合是Pinl與其底物在體外發揮其生理效應所必須的。(Science，1999?Feb?26，283(5406)1325-1328)。

Huntingtin蛋白是胚胎發育，神經形成所必須的蛋白。(Cell，81，811-823，1995)，(Nature?Genet.，17，404-410)。其突變體多聚谷氨酰胺的延長造成神經系統疾病Huntington’s?disease(HD)。(Cell，72，971-983，1993)。

目前已知HIPs有參與蛋白拼接功能的HYPA(鼠FBP11亨廷頓蛋白相互作用蛋白)(EMBO.J.，15，104?5-1054，1996)，參與蛋白代謝的HYPG(HIP2)，參與特定膜的功能的HIP1(酵母細胞骨架蛋白Sla2p亨廷頓蛋白相互作用蛋白)，以及功能不特定的HYPB，HYPC，HYPD等，這些蛋白中，HYPA，HYPB，HYPC屬于WW?domain蛋白家族。HYPA存在細胞質和細胞核中。Northern?blot探得三種蛋白mRNA在成人和胚胎腦中較為豐富，這暗示含WW?domain的HIPs與Huntingtin作用后在體內發揮不同的生理功能，從而調節神經系統的生長，發育。(Human?Molecular?Genetics，1998，Vol.7，No.91463-1474)。

通過基因芯片的分析發現，在正常腦、肝癌、肌肉、胎腦、胎腎，胎肺、胎肝、甲狀腺、胸腺、成人肝、肺、膠質瘤中，本發明的多肽的表達譜與亨廷頓蛋白相互作用蛋白的表達譜非常近似，因此二者功能也可能類似。本發明被命名為人亨廷頓蛋白相互作用蛋白12.21。