[發明專利]乙酰水楊酸噻氯匹定鹽及制備方法和藥學用途

無效

• 申請號: 00126121.5
• 申請日: 2000-08-22
• 公開（公告）號: CN1338458A
• 公開（公告）日: 2002-03-06
• 發明（設計）人: 王化錄
• 申請（專利權）人: 王化錄
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/625;A61P7/02;//;22100;33300)
• 代理公司: 長春科宇專利代理有限責任公司
• 代理人: 李恩慶

本發明屬于有機化學領域，涉及一種雜環化合物乙酰水楊酸即阿司匹林與噻氯匹定的復鹽，以及這種復鹽的制備方法和藥學用途，該種復鹽具有調解血液粘稠度和抑制血液血小板聚集等特性，可以預防和治療心腦血管疾病，應用在醫藥方面。

乙酰水楊酸，即阿司匹林是傳統的解熱鎮痛抗炎藥物，早在18世紀就應用于臨床。1954年發現它可延長出血時間，1971年獲知其有抑制前列腺素合成作用。近幾年來作為抗血小板藥用于治療血栓栓塞性疾病，其機理在于抑制環氧酶，阻礙花生四烯酸轉化為血栓素A₂，進而發揮藥效學作用。臨床上用于治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和缺血性腦血管病，如：心絞痛、急性心肌梗死、腦卒中和短暫性腦缺血。

噻氯匹定屬噻嗯并吡啶類化合物，1974年合成，為強效抗血小板藥。作用機理系對ADP誘導的血小板I相和II相聚集的特異性有強力抑制作用，而且這種抑制是不可逆的。噻氯匹定還可降低血小板的粘附性，延長出血時間，并有降低血液粘稠度的作用。臨床上用于血栓栓塞性心腦血管病的二級預防，可減少腦卒中和心肌梗死的發生，也可用于短暫性腦缺血，不穩定性心絞痛，血栓閉塞性脈管炎、糖尿病性視網膜病等。

本發明的目的是提供一種用于調解血液粘稠度和抑制血小板聚

集的乙酰水楊酸(阿司匹林)噻氯匹定復鹽，以及該復鹽的制備方法和藥學用途。本發明的化合物在體內不僅顯示乙酰水楊酸和噻氯匹定的雙重效果，而且更加強了抗血栓作用。

由乙酰水楊酸和噻氯匹定在有機溶劑中反應，可以獲得本發明的化合物乙酰水楊酸噻氯匹定復鹽。

乙酰水楊酸噻氯匹定鹽的結構式為：

分子式為C₂₃H₂₂NClO₄S，分子量為443.95。

本發明的乙酰水楊酸噻氯匹定鹽，是乙酰水楊酸和噻氯匹定分子結構的結合，結合后噻氯匹定結構中與N相關的四個碳化學位移23.34，49.42，50.83，55.83，而噻氯匹定結合前，原結構中與N相關的四個碳化學位移為25.50，50.71，53.07，58.41。比較可以看出形成復鹽后噻氯匹定結構中與N相關的四個碳化學位移變小，變小的量分別為25.50－23.34＝2.16，50.71－49.42＝1.29，53.07－50.83＝2.24，58.41－55.83＝2.58。復鹽和形成復鹽的化合物同碳結合的基團也發生相應變化，在乙酸水楊酸結構中的基團-COOH中的H轉移到噻氯匹定結構中的N上，使得在N周圍顯示帶正電，表現出陽離子特性，相應地在復鹽結構中的乙酰水楊酸部分，由于轉移掉一個H顯示帶負電，表現陰離子特性，以乙酰水楊酸酸根陰離子的形式存在于復鹽中，本發明的復鹽就是靠乙酰水楊酸酸根陰離子和噻氯匹定帶氫陽離子結合在一起，而且噻氯匹定結構中的N周圍，結合后H進入使與N相關的碳化學位移發生改變。

本發明乙酰水楊酸噻氯匹定鹽是由乙酰水楊酸與噻氯匹定在有機溶劑中進行反應，得含乙酰水楊酸噻氯匹定的有機溶液，經濃縮除去有機溶劑，即得純的乙酰水楊酸噻氯匹定復鹽。在濃縮去除有機溶劑過程中，可采取減壓濃縮的辦法，去除有機溶劑的效果會更好，減壓范圍在0.1～1個大氣壓。

本發明在制備過程中，乙酰水楊酸與噻氯匹定在有機溶劑中發生如下反應：

本發明制備過程是在常溫常壓進行的。

本發明的起始原料乙酰水楊酸為附合中國藥典要求市售的阿司匹林，噻氯匹定為含量在99％以上的工業中間體，也可以由部頒標準的鹽酸噻氯匹定經碳酸鈉還原制得。

在制備中，原料乙酰水楊酸和噻氯匹定的用量摩爾比為1～2∶1。

本發明所用的有機溶劑為無水乙醇，丙酮、乙酸乙酯等。

本發明在動物體內顯示抗血栓的藥學作用，而且同乙酰水楊酸或噻氯匹定相比具有更加強大的抗血栓的功效。

本發明通過電刺激動脈血栓形成法，對大鼠的研究實驗表明，乙酰水楊酸噻氯匹定鹽的血管阻塞時間，長于用乙酰水楊酸(阿司匹林)、噻氯匹定和空白組時間，實踐表明其具有很強的降低血液粘稠度，抗血栓特性。

實施例

取噻氯匹定2.64g，用摩爾數表示為0.01mol，溶于5ml無水乙醇中，在攪拌的情況下加入乙酰水楊酸，即阿司匹林。加入的阿司匹林量為1.80g，用摩爾數表示為0.01mol。至全部溶解后，再攪拌2小時，使反應完全。阿司匹林和噻氯匹定在無水乙醇中完全反應，生成乙酰水楊酸噻氯匹定，也稱阿司匹林噻氯匹定鹽后，減壓濃縮除去乙醇，得到純的阿司匹林噻氯匹定復鹽，減壓濃縮的壓力為0.5大氣壓。其分子式為C₂₃H₂₂NClO₄S，分子量為443.95。用元素分析儀測定C、H、N、Cl、S、O的含量為：C為62.3％；H為5.0％；Cl為7.9％；N為3.1％；O為14.5％；S為7.2％，計算值為：C為62.2％；H為5.0％；Cl為8.0％；N為3.2％；O為14.4％；S為7.2％。用核磁共振譜儀測定與N相關的碳化學位移δ(ppm)：23.34；49.42；50.83；55.83。