[發(fā)明專利]一種新的多肽——人親環(huán)蛋白4019.25和編碼這種多肽的多核苷酸

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00125590.8
• 申請(qǐng)日: 2000-09-29
• 公開（公告）號(hào): CN1345866A
• 公開（公告）日: 2002-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 毛裕民;謝毅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海博德基因開發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07K14/435
• 分類號(hào): C07K14/435;C07K14/00;C07K16/18;C07K16/00;C07H21/00;C12N15/10;C12N15/11;C12N15/12;C12N15/63;C12N15/64;C12P21/00;C12Q1/68;G01N33/68;A61K38/16;A61K38/17;A61K31/7088;A61K39/395;A61P35/00;A61P7/00;A61P37/00;A61P31/00
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本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，本發(fā)明描述了一種新的多肽——人親環(huán)蛋白4019.25，以及編碼此多肽的多核苷酸序列。本發(fā)明還涉及此多核苷酸和多肽的制備方法和應(yīng)用。

親環(huán)蛋白是一種普遍存在的系統(tǒng)發(fā)育上保守的蛋白家族，該家族成員與蛋白免疫抑制藥物環(huán)孢菌素A(CsA)結(jié)合。CsA是一種真菌環(huán)十一肽，被作為預(yù)防移植排斥的治療試劑而廣泛使用。經(jīng)常用于腎臟，肝臟，心臟以及骨髓移植，并可治療多種自身免疫疾病[Kahn，Cyclosporin：Biological?Activity?AndClinical?Applications?Grune?&?Stratton，Orlando，F(xiàn)L(1983)]。親環(huán)蛋白具有肽基脯氨酸順?lè)串悩?gòu)酶(Ppiase)或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶活性[Fischer，etal.，Nature，337：476-478(1989)]，而CsA活性抑制這種酶活性[Takahashi，et?al，Nature，337：473-475(1989)]。這種酶催化寡肽中脯氨酸-亞胺酸間的順?lè)串悩?gòu)化，并加快幾種蛋白的重折疊，包括膠原蛋白[Bachinger，J.Biol.Chem.，1987，262：17144-17148]。除抑制Ppiase活性之外[Takahashi，et?al.，Nature，1989，337：473-475]，CsA還令膠原蛋白三股螺旋的折疊變慢。

親環(huán)蛋白40是一種與環(huán)孢菌素A(CsA)結(jié)合的分子量為40kD的蛋白質(zhì)，它具有參與調(diào)節(jié)生物性質(zhì)重要的受體活性的功能。親環(huán)蛋白與免疫抑制劑環(huán)孢菌素A(CsA)親合性結(jié)合。親環(huán)蛋白與CsA結(jié)合的主要決定位點(diǎn)是親環(huán)蛋白結(jié)合域中的色氨酸殘基[Lui，et?al.，Biochemistry，1991，30：2306-2310]。人親環(huán)蛋白40具有一段獨(dú)特的序列：GKPLH，參與結(jié)合金屬離子。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，人親環(huán)蛋白40可能與另一種免疫抑制性與CsA不同的新藥物結(jié)合更為緊密，并調(diào)節(jié)細(xì)胞中其他的調(diào)節(jié)或信號(hào)途徑。結(jié)合或抑制類似人親環(huán)蛋白40的復(fù)合物可用于治療對(duì)環(huán)孢菌素A不敏感的寄生蟲感染疾病。

通過(guò)基因芯片的分析發(fā)現(xiàn)，在胎腦、原液培養(yǎng)的L02細(xì)胞株、0.5％FBS培養(yǎng)液37.C饑餓的L02細(xì)胞株、胎腎、直腸癌，胎肝、成人肝、肝癌、胎肺、胎脾、胎心、成人心、成人睪丸、胎胃、成人胃中，本發(fā)明的多肽的表達(dá)譜與人親環(huán)蛋白40的表達(dá)譜非常近似，因此二者功能也可能類似。本發(fā)明被命名為人親環(huán)蛋白4019.25。

由于如上所述人親環(huán)蛋白4019.25蛋白在調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和胚胎發(fā)育等機(jī)體重要功能中起重要作用，而且相信這些調(diào)節(jié)過(guò)程中涉及大量的蛋白，因而本領(lǐng)域中一直需要鑒定更多參與這些過(guò)程的人親環(huán)蛋白4019.25蛋白，特別是鑒定這種蛋白的氨基酸序列。新人親環(huán)蛋白4019.25蛋白編碼基因的分離也為研究確定該蛋白在健康和疾病狀態(tài)下的作用提供了基礎(chǔ)。這種蛋白可能構(gòu)成開發(fā)疾1病診斷和/或治療藥的基礎(chǔ)，因此分離其編碼DNA是非常重要的。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供分離的新的多肽——人親環(huán)蛋白4019.25以及其片段、類似物和衍生物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供編碼該多肽的多核苷酸。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有編碼人親環(huán)蛋白4019.25的多核苷酸的重組載體。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有編碼人親環(huán)蛋白4019.25的多核苷酸的基因工程化宿主細(xì)胞。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供生產(chǎn)人親環(huán)蛋白4019.25的方法。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供針對(duì)本發(fā)明的多肽——人親環(huán)蛋白4019.25的抗體。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了針對(duì)本發(fā)明多肽——人親環(huán)蛋白4019.25的模擬化合物、拮抗劑、激動(dòng)劑、抑制劑。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供診斷治療與人親環(huán)蛋白4019.25異常相關(guān)的疾病的方法。

本發(fā)明涉及一種分離的多肽，該多肽是人源的，它包含：具有SEQ?ID?No.2氨基酸序列的多肽、或其保守性變體、生物活性片段或衍生物。較佳地，該多肽是具有SEQ?ID?NO：2氨基酸序列的多肽。

本發(fā)明還涉及一種分離的多核苷酸，它包含選自下組的一種核苷酸序列或其變體：

(a)編碼具有SEQ?ID?No.2氨基酸序列的多肽的多核苷酸；

(b)與多核苷酸(a)互補(bǔ)的多核苷酸；

(c)與(a)或(b)的多核苷酸序列具有至少70％相同性的多核苷酸。

更佳地，該多核苷酸的序列是選自下組的一種：(a)具有SEQ?ID?NO：1中122-649位的序列；和(b)具有SEQ?ID?NO：1中1-1075位的序列。