[發明專利]一類吲哚基哌啶類化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 00125487.1
• 申請日: 2000-09-29
• 公開（公告）號: CN1345724A
• 公開（公告）日: 2002-04-24
• 發明（設計）人: 沈競康;蔡茂軍;蔣華良;陳凱先;唐希燦;劉東祥;羅小民
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D401/06;A61P25/28;//;21106;20910)
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 費開逵

本發明涉及吲哚基哌啶類衍生物的合成以及用途。

早老性癡呆(Alzheimer’s?disease)是一種多病因參與漸進性腦功能退化疾病，其病因至今仍未有結論性的闡明。但其是一種常見的老年疾病，嚴重地威脅著老年人的健康，尤其當今社會逐漸老齡化時，這一情況越加嚴峻，因而引起人們的普遍關注。

目前對早老性癡呆開展藥物研究主要有以下幾個方面：

1、乙酰膽堿酯酶抑制劑(ChEI)，它競爭性地抑制乙酰膽堿酯酶的活性，減緩乙酰膽堿的水解，從而增強乙酰膽堿在突觸的作用來達到治療早老性癡呆的目的。

2、從乙酰膽堿前體，如乙酰膽堿磷酸酯等考慮，目的是通過提高體內乙酰膽堿的生物合成供給；

3、從乙酰膽堿釋放劑考慮，由于乙酰膽堿釋放劑用于突觸前，從而增加乙酰膽堿的產生。

4、從受體激動劑考慮，M1受體激動劑，模擬乙酰膽堿而作用于突觸后的受體。

5、M2和M4受體激動劑作用于突觸前，通過負反饋來調節乙酰膽堿的釋放。

6、煙堿類化合物也可增加乙酰膽堿的釋放。

目前對早老性癡呆的治療主要是根據乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)，以此作用機制的藥物臨床應用的有他克林(Tacrine)donepezil等，尚有幾十種藥物處于臨床前的研究或正在作臨床研究，從目前的研究分析，這些抑制劑的結構各不相同，沒有較明顯的構效關系，與本發明相近化合物有以下專利WO?9312085，WO?9307140，EP?562832。

雖然科學家已經對早老性癡呆疾病作了大量研究并取得了較大進展，例他克林及donepezil藥物的出現，但它們尚存在有不同的缺陷，他克林對肝臟毒性較大，而donepezil在體內生物劑利用度差，因此對早老性癡呆疾病仍需繼續研究尋找出一類新型化合物，開發新一代毒副作用低，療效高的藥物。

本發明目的是尋找一類具有對乙酰膽堿酯酶高選擇性抑制作用的吲哚基哌啶類化合物，它可用于治療早老性癡呆疾病藥物中應用。

一類吲哚基哌啶類化合物具有如下的結構通式：

R₁為H、C₁-C₄烷基、苯磺酰基、吡啶甲基、芐基；

R₂為H、C₁-C₄烷基C₁-C₄烷氧基、氨基、腈基、硝基、羥基；

X為C＝O、C＝N-ORb、S＝O、So₂等，其中Rb為H、C₁-C₄烷基

Y為N-Ra、O、CH₂等、其中Ra為H、C₁-C₄烷基、芳基、芐基、C₁-C₄烷酰基、芳酰基等、m＝1-2、n＝0-4。

上述的結構通式可通過以下步驟制得：

上面反應式為當X＝CO，Y＝NRa或O時，制備化合物I的反應式

上面反應式是用來制備化合物I中當X＝CO、Y＝NRa或O。其中X連接在吲哚環的2或3位，通常連接在2位。其中起始物II可買到或按照文獻(Ulf.Pinder，J.Heterocyclic?Chem?25，1(1988)等方法制得。IV或參照文獻方法制得(Aloke?k.D.et?al.J.Med.Chem.1996，39(3)，794；HachiroSugimoto，et.al.J.Med.Chem.1990，33，1880-1887)。

如反應式所示，化合物II與氯化試劑在惰性溶劑中反應得酰氯III。反應通常在四氫呋喃(THF)、乙醚(Et₂O)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、苯、甲苯、N，N-二甲酰胺(DMF)等溶劑中進行，所用的氯化試劑有二氯亞砜(SOCl₂)、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷等。反應可在-20～40℃之間進行，通常在室溫下反應2～24小時。所得的酰氯在惰性溶劑中在堿的存在下與IV反應得到目標產物Ia。所適用的溶劑同上。所用的堿有有機堿如吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、二異丙基乙胺等，無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。反應通常在-40～40℃之間進行。所得的產物經適當的方法如柱層析、重結晶等提純可得純產物。

上面反應式為當X＝CO，Y＝C時，制備化合物I的反應式