[發(fā)明專利]嘌呤L－核苷、其類似物及其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00122458.1
• 申請日: 1997-10-15
• 公開（公告）號: CN1286258A
• 公開（公告）日: 2001-03-07
• 發(fā)明（設計）人: 王廣義;R·丹;D·阿維爾特
• 申請（專利權）人: ICN藥品公司
• 主分類號: C07H19/16
• 分類號: C07H19/16;C07H19/14;A61K31/7076;A61K31/7064;A61P31/12;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 譚明勝

本申請是1999年4月14日提交的美國專利申請No.09/291907的分案申請，后者要求臨時申請no.60/028586(申請日1?996年10月15日)、臨時申請no.60/043974(申請日1997年4月23日)和臨時申請no.60/055487(申請日1997年8月12日)的優(yōu)先權。

技術領域

本申請涉及L-核苷領域。

發(fā)明背景

近幾十年中，人們在開發(fā)D-核苷類似物作為抗病毒劑的可能用途方面已付出了很大努力。其中一些工作已碩果累累，而一些核苷類似物成為當前市場上的抗病毒劑，其中包括HIV逆轉錄酶抑制劑(AZT、ddI、d4T和3TC)。

在研究免疫調節(jié)劑過程中，開發(fā)了多種嘌呤D-核苷類似物。例如，7位和/或8位有取代基的烏苷表現(xiàn)出對免疫系統(tǒng)的刺激性(綜述見Weigle，W.O.CRC?Crit.Rev.Immunol.1987，7，285；Lin等，J.Med.Chem.1933，36，3431-3436)。某些3-β-D-呋喃核糖基噻唑并[4，5-d]嘧啶也具有顯著的免疫活性，包括鼠脾細胞增殖和對西門利克森林病毒(Nagahara等，J.med.Chem?1990，33，407-415；Robins等，美國專利5041426)。在另一研究中，7-脫氮鳥苷及類似物在小鼠體內表現(xiàn)出對多種RNA病毒的抗病毒活性，即使該化合物在細胞培養(yǎng)中缺乏抗病毒性質。3-脫氮鳥嘌呤核苷和核苷酸也對某些DNA和RNA病毒顯示出顯著的廣譜抗病毒活性(Revankar等，J?Med.Chem.1984，27，1389-1396)。某些7-和9-脫氮鳥嘌呤C-核苷能保護小鼠不被西門利克森林病毒致死(Girgis等，J.Med.Chem.1990，33，2750-2755)。某些6-次磺酰胺和6-亞磺酰胺嘌呤核苷顯示出顯著的抗腫瘤活性(Robins等，美國專利4328336)。某些嘧啶并[5，4-D]嘧啶核苷對BDF1小鼠中的L1210有治療作用(Robins等，美國專利5041542)，于是，暗示上述核苷的抗病毒和抗腫瘤活性是它們作為免疫調節(jié)劑的結果(Bonnet等，J.Med.Chem.1993，36，635-653)。

免疫調節(jié)的一種可能的目標是刺激或抑制Th1和Th2淋巴因子。I型(Th1)細胞產生白介素2(IL-2)、腫瘤壞死因子(TNFα)和γ干擾素(IFNγ)，并且它們主要負責細胞介導的免疫如延遲型過敏癥和抗病毒免疫性。2型(Th2)細胞產生白介素IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13，并且主要參與輔助體液免疫反應如對過敏原的反應中所見，例如，IgE和IgG4抗體同種型轉換(Mosmann，1989，Annu?Rev?Immunol，7∶145-173)。D-鳥苷類似物在體外(Goodmain，1988，Int?J?Immunopharmacol，10，579-88)和體內(Smee等，1991，Antiviral?Res?15∶229)引起淋巴因子IL-1、IL-6，IFNα和TNFα(間接)多種作用。但是，如7-硫代-8-氧代鳥苷等D-鳥苷類似物調節(jié)直接在T細胞內的I型或2型細胞因子的能力無效或尚未被證實。

因此，還需要新的L-核苷類似物，包括新的嘌呤L-核苷類似物。特別需要新的、具有免疫活性的嘌呤L-核苷類似物，更具體地說需要新的、調節(jié)Th1和Th2活性的嘌呤L-核苷類似物。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及新的嘌呤L-核苷化合物、其治療用途和合成。

本發(fā)明的一方面提供了式1-4的嘌呤L-核苷類似物：????

本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其中含有治療有效量的式1、2、3或4化合物或其藥用酯或其藥用鹽，它們與至少一種藥用載體混和。

本發(fā)明的又一方面，式1-4的化合物用于治療任何對使用該化合物有有利反應的疾病，并用于得到有利反應的任何制劑和方案。此外，可考慮式1-4的化合物可用于治療感染、侵染、癌癥、治療或其它贅生物，或者自身免疫性疾病。

附圖簡述

圖1和2(方案1和2)描述了可用于合成本發(fā)明化合物的化學合成步驟。涉及合成特別組成的合成方案請參考本文中的實施例。

圖3是針對Th1和Th2的L-鳥苷類似物實例的圖示。

發(fā)明詳述

本說明書中使用的下列術語定義如下。

術語“核苷”指由連接在雜環(huán)的特定位置，或嘌呤(9位)或嘧啶(1位)的天然位置，或某種類似物的相當位置的任何戊糖或改性戊糖組成的化合物。