[發(fā)明專利]一種新的多肽——人細胞程序性死亡調控蛋白11和編碼這種多肽的多核苷酸

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00115492.3
• 申請日: 2000-04-27
• 公開（公告）號: CN1320638A
• 公開（公告）日: 2001-11-07
• 發(fā)明（設計）人: 毛裕民;謝毅
• 申請（專利權）人: 上海博德基因開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07K14/435
• 分類號: C07K14/435;C07K14/00;C07K16/18;C07K16/00;C07H21/00;C12N15/10;C12N15/11;C12N15/12;C12N15/63;C12N15/64;C12P21/00;C12Q1/68;G01N33/68;A61K38/17;A61K38/16;A61K31/7088;A61K39/395;A61P35/00;A61P7/00;A61P37/00;A61P31/00;A61P31/18
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本發(fā)明屬于生物技術領域，具體地說，本發(fā)明描述了一種新的多肽--人細胞程序性死亡調控蛋白11，以及編碼此多肽的多核苷酸序列。本發(fā)明還涉及此多核苷酸和多肽的制備方法和應用。

細胞程序性死亡是一種普遍存在的現(xiàn)象，發(fā)生在淋巴細胞、胸腺細胞、肝細胞、皮膚和胚胎發(fā)生細胞等多種依賴于激素的組織中。其是由蛋白酶和一些其它特殊蛋白的主動合成所造成的細胞自殺性死亡，與細胞分化增殖一樣，是多細胞生物正常發(fā)育及自身平衡過程中的一個重要調控步驟。動物的大多數(shù)細胞在發(fā)育的一定階段均會出現(xiàn)正常的自然死亡，其不同于一般的細胞壞死，是相關組織的生長、發(fā)育的重要自身調控機制，如在手足發(fā)育過程中，程序化細胞死亡導致指(趾)間組織的消失而使指(趾)相互分離；淋巴細胞的程序化死亡是確保免疫系統(tǒng)識別自己和異己成分的一個重要部分；脊髓動物中，70％以上的潛在成神經細胞在神經系統(tǒng)發(fā)育的特定階段死亡等。近年的研究還表明，生物體內一些細胞無法進入程序性死亡，將導致相關組織腫瘤及癌癥等惡性疾病的發(fā)生。因而，細胞的程序性死亡在各種組織及器官的生長發(fā)育過程中軍起著重要的調節(jié)作用，是生物體內自身代謝調節(jié)的一種重要方式[Wang?L,Miura?M.etal.,1994,Cell,78:739-750]。

生物體生理上的細胞程序性死亡通常由各種細胞外因子，如各種生長因子及腫瘤抑制因子等來調控完成。除此之外，許多環(huán)境因素也在細胞的程序性死亡過程中起重要的調節(jié)作用，如紫外線、放射線及蛋白抑制子等物質，它們通常通過激活體內相關的蛋白激酶的活性，來調控整個細胞程序性死亡過程的進行。c-JunN末端激酶(JNK1)即是其中的一種，又稱之為環(huán)境激活蛋白激酶，其在體內參與各種信號傳導過程，受周圍環(huán)境變化、促有絲分裂因子等多種因素的影響，以調控一些細胞的分化及程序性死亡過程的進行。該蛋白在體內的作用活性往往還需相應的調控蛋白的共同作用來完成，這些蛋白在體內通過激活JNK1蛋白激酶的作用活性，來調控相應的細胞程序性死亡過程的進行[Yi-Rong?Chen,XiaopingWang?et?al,1996,J?Biol?Chem,271:31929-31936]。

人們已克隆得到多種不同來源的細胞程序死亡調控蛋白，1998年，Sun等人又從雞中克隆得到了P52蛋白，該蛋白亦是一種細胞程序死亡調控因子，在體內作為JNK1激酶的上游調控因子調控激酶的作用活性，以最終控制整個細胞死亡過程的進行。該蛋白在胚胎的心臟、肝臟等組織的表達量遠高于腦、肌肉等組織；而在成體的肝組織中表達量最低，睪丸組織中表達量最高。由此可知，該蛋白在胚胎發(fā)育早期的心臟、肝臟等組織的發(fā)育過程及成體的生殖系統(tǒng)的發(fā)育過程中起著重要的調控作用，該蛋白的突變或表達異常通常與一些胚胎發(fā)育紊亂性疾病、惡性胚胎瘤、生殖系統(tǒng)發(fā)育不良、不孕癥及相關組織腫瘤及癌癥等疾病的發(fā)生密切相關[Sun?L.,Liu?Y.et?al.,1998,Gene,208:157-166]。

本發(fā)明的人的基因與已知的雞細胞程序性死亡調控蛋白P52在蛋白水平上有78％的同一性和89％的相似性，且與P52具有相似的結構特征。基于以上各點，故認為本發(fā)明的新基因為人的細胞程序性死亡調控蛋白，命名為人細胞程序性死亡調控蛋白11。并以此推斷其與P52具有相似的生物學功能。該蛋白參與生物體內多種重要的信號傳導過程，調控著相關細胞在體內的分化與程序性死亡過程。其在生物體早期胚胎的心臟、肝臟及成體生殖細胞等組織中均有表達，該蛋白的突變或表達異常通常與生物體內一些生殖系統(tǒng)及早期胚胎發(fā)育紊亂性疾病、惡性胚胎瘤及相關組織的腫瘤、癌癥等疾病的發(fā)生密切相關。其還可用于診斷及治療上述各種疾病。

由于如上所述人細胞程序性死亡調控蛋白11蛋白在調節(jié)細胞分裂和胚胎發(fā)育等機體重要功能中起重要作用，而且相信這些調節(jié)過程中涉及大量的蛋白，因而本領域中一直需要鑒定更多參與這些過程的人細胞程序性死亡調控蛋白11蛋白，特別是鑒定這種蛋白的氨基酸序列。新人細胞程序性死亡調控蛋白11蛋白編碼基因的分離也為研究確定該蛋白在健康和疾病狀態(tài)下的作用提供了基礎。這種蛋白可能構成開發(fā)疾病診斷和/或治療藥的基礎，因此分離其編碼DNA是非常重要的。

本發(fā)明的一個目的是提供分離的新的多肽--人細胞程序性死亡調控蛋白11以及其片段、類似物和衍生物。????

本發(fā)明的另一個目的是提供編碼該多肽的多核苷酸。

本發(fā)明的另一個目的是提供含有編碼人細胞程序性死亡調控蛋白11的多核苷酸的重組載體。

本發(fā)明的另一個目的是提供含有編碼人細胞程序性死亡調控蛋白11的多核苷酸的基因工程化宿主細胞。