[發明專利]vMIP衍生物在防治艾滋病及炎性病變藥物中的應用

無效

• 申請號: 00114299.2
• 申請日: 2000-05-22
• 公開（公告）號: CN1277873A
• 公開（公告）日: 2000-12-27
• 發明（設計）人: 孫晗笑;利奕成;馮麗霞;鄭佩娥
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P31/18
• 代理公司: 華南理工大學專利事務所
• 代理人: 盛佩珍

本發明涉及HHV8的MIP同源物的突變體或人工合成物的用途，尤其涉及HHV8的vMIP衍生物在防治艾滋病及炎性病變藥物中的應用。

聯合國1999年11月23公布，1999年死于艾滋病人數達二百六十萬，新增感染者為五百六十萬，其中半數為25歲以下青年，他們一般在35歲前發病死亡。在艾滋病預防方面，主要依據有針對HIV的有關疫苗。由于HIV基因變異問題，這些疫苗誘導的體液或細胞免疫都是型(Type)特異性的，似乎不能得到具有廣泛保護性的疫苗抗原。單純應用疫苗預防艾滋病效果不理想。在艾滋病治療方面，目前主要用逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑(“雞尾酒”療法)拮抗病毒的增殖。已證明在用強有力的“雞尾酒”療法抗HIV治療時，病毒水平僅短暫下降，大多數患者病毒濃度保持潛伏期的水平，而且是耐藥的突變株病毒。況且此療法雖可推遲艾滋病發病，但副作用很大，患者難以堅持終生用藥。

人們也曾希望用人體內具有殺傷毒性的淋巴細胞、NK細胞等來消滅被HIV感染的細胞，但是這些細胞消滅HIV的同時也殺傷了免疫細胞，未能取得令人滿意的效果。

近些年來，先后發現HIV進入細胞的近10種共受體，幾乎都是細胞膜上的趨化因子受體，主要有CCR和CXCR兩大類。共受體的發現對于抗HIV的藥物設計和新型“疫苗”的研制具有重要意義。近兩年來，陸續發現一些共受體的變異可明顯阻止艾滋病的發生。例如，編碼CCR5第二胞外區的核苷酸中缺矢32個堿基(△32)的純合子對HIV的感染有很強的抵抗力，雜合子在感染HIV后長期不發病。當一個人的CCR5的第303位核苷酸從T突變為A時(m303)，他們的外周血單核細胞對HIV的感染產生抗性。同時具有△32和m303的人不會被性伙伴經性途徑感染HIV。趨化因子(作為共受體的配體)的突變如SDF-1基因第801位的G突變為A時，亦能明顯延緩HIV陽性者艾滋病的發生。所以，共受體或配體的突變都會顯著抵抗或延遲HIV感染者艾滋病的發生，而且，這些人群雖有這些輔助受體或其配體的突變，無明顯的健康障礙。

最近研究顯示，HIV的變異可影響到所結合的共受體類型，如結合CC共受體的M向性HIV株，在體內可變異為T向性HIV株的特征即-結合CXC共受體。這進一步說明從HIV方面進行艾滋病防治的困難性。所以，目前從共受體方面進行艾滋病防治的研究倍受關注。目前國際上基于共受體防治艾滋病的包括：共受體抑制劑和趨化因子物。共受體抑制劑主要有共受體的中和抗體，共受體對其中和抗體很敏感，但抗體分子量過大，具有免疫源性，即負面作用較大。防治艾滋病的趨化因子物包括正常人源趨化因子、改造的人源趨化因子及病毒來源的趨化因子同源物，這些趨化因子物可以作為配體與共受體結合，從而封閉受體，使HIV不能與共受體結合。而且趨化因子均為小分子蛋白，至今未發現其有明顯免疫源性。所以是目前理想的艾滋病防治物。

趨化因子是氨基酸序列高度保守的一類與炎癥有關的細胞因子，分子量為8-10KD左右，主要由淋巴細胞、單核巨噬細胞、中性白細胞等分泌。趨化因子分為CXC、CC、～C和CX3C四類。CXC類中已發現的成員有IL-8、GROα、CROβ、CROγ、NAP-2、NAP-4、SDF-1、γIP-10、PF4、Mig等；CC類中已發現的有MCP1-5、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、I³⁰⁹、STCP-1等；所有趨化因子均有可誘導性。趨化因子受體位于胞膜，以趨化因子為配體。趨化因子受體是單鏈的有7個跨膜結構域的G蛋白偶聯蛋白質，通過與G-蛋白偶聯進行信號傳導的。CC趨化因子受體有CCR1-CCR5等；CXC類受體有CXCR1-CXCR4等。各趨化因子之間有交叉結合受體的特性。研究證明，CC和CXC類趨化因子如IL-8、PF4、MIP-1等的單聚體三維結構很相似，但這些趨化因子在晶體條件下形成各自不相同的二聚體。MIP-1β和MCP1的二聚體是拉長的圓柱形結構。趨化因子引起白細胞粘附或激活特異類型的白細胞如NK細胞的功能，已證明與許多疾病有關。MIP-1和MCP-1與動脈粥樣硬化、風濕病、結核病等發生有關；IL-8、γIP-10、GRO等與急性炎癥反應有關；SDF-1可刺激NK細胞產生，與某些變態反應有關，等等。