[發明專利]鹽酸羅格列酮及其應用

無效

• 申請號: 00109170.0
• 申請日: 2000-06-14
• 公開（公告）號: CN1277965A
• 公開（公告）日: 2000-12-27
• 發明（設計）人: 羅宣德;秦紅;徐曉光
• 申請（專利權）人: 中國醫藥研究開發中心;浙江萬馬藥業有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/4436;A61P3/10;//;21374;27704)
• 代理公司: 北京市醫藥醫療器械專利代理事務所
• 代理人: 王為

本發明涉及羅格列酮鹽酸鹽及其溶劑合物，它們的制備及應用。羅格列酮為史克公司開發的降血糖藥物，化學名稱為：5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]-乙氧基]亞芐基]噻唑烷-2，4-二酮，其產品化合物公開在歐洲專利EP?306228中，中國專利93119067.3公開報導了羅格列酮的馬來酸鹽，該鹽具有某種程度的穩定性，目前上市的產品即為羅格列酮的馬來酸鹽，該專利中同時也公開了鹽酸羅格列酮產品，但未做任何描述。本發明人驚奇的發現，鹽酸羅格列酮較馬來酸羅格列酮具有更好的穩定性，非常適合在制造普通藥物制劑中應用。本發明提供了羅格列酮的鹽酸鹽及其溶劑合物，它們在化學上具有比其它有機酸鹽(包括馬來酸鹽)在固體和液體中更穩定的特性，更利于制造藥物制劑。根據我們的實驗，在室溫下半個月馬來酸羅格列酮溶液變黃而鹽酸羅格列酮溶液沒有變化。其生物利用度與馬來酸羅格列酮相似。鹽酸羅格列酮和馬來酸羅格列酮在等摩爾劑量給藥的生物利用度試驗表明：鹽酸羅格列酮吸收迅速，達峰時間(0.25h)比馬來酸羅格列酮(0.5h)快。鹽酸羅格列酮的生物利用度為馬來酸羅格列酮的93.8％，二者的生物利用度并無差異。在生物等效試驗中，本發明的羅格列酮鹽酸鹽及其溶劑合物降糖作用與馬來酸鹽相等，毒性相似。鹽酸羅格列酮在改善實驗性肥胖糖尿病大鼠耐糖量、對胰島敏感性與同劑量的馬來酸羅格列酮作用相當。本發明的羅格列酮的鹽酸鹽及其溶劑合物可通過5-[4-[2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基]-乙氧基]亞芐基]噻唑烷-2，4-二酮與鹽酸鹽在合適的溶劑中反應制成，合適的溶劑可以是乙醇、乙醇-水、丙酮、甲醇、乙酸乙酯等。本發明的羅格列酮的鹽酸鹽及其溶劑合物可制成任何形式的適合服用的藥物劑型，包括：片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、口服液、帖劑、霜劑、注射劑等，這些制劑可以采用任何形式的適合制成制劑的藥物輔料。以下實施例用以說明本發明，但不作為對本發明的限制。實施例1：在3L三口瓶中放入羅格列酮堿180g(0.5036M)，加入3％HCl-乙醇1987ml(0.5036×1。2MHCl)，室溫下攪拌溶解，過濾，濾液在室溫放置，結晶，過濾，真空干燥得到鹽酸羅格列酮160.1g，收率80.6％，80℃下干燥4小時，mp122-125℃。元素分析：元素分析按C₁₈H₁₉N₃O₃SHCl·H₂O計算

??????????C??????H??????N?????O?????S?????Cl理論值(％)??52.49?????5.38????10.20???15.54????7.79????8.61實測值(％)??52.18?????5.49????10.11????????????7.64????9.00紅外光譜(cm^-1)：3375，1748，1707差熱分析：¹HNMR(DMSO-D₆)：δ3.04，3.31，3.63，4.08，4.20，4.85，7.13，

??????????6.95，6.81，7.33，8.00，7.89，12.07，14.07含量(HPLC)99.5％(歸一法)實施例25g(14mmol)羅格列酮堿加10％HCl-乙醇27.6ml(HCl：2176ml，28mmol)再加10ml無水乙醇，室溫攪拌溶解，出現白色晶體后放入冰箱，過濾干燥得羅格列酮鹽酸鹽5g，收率86％，熔點120-125℃。實施例32g(5.6mmol)羅格列酮堿家10％HCl-乙醇5.52ml(HCl：0.55ml，5.6mmol)，再加25ml無水乙醇，25℃攪拌溶解，室溫放置出現白色固體后放入冰箱，過濾，干燥得羅格列酮鹽酸鹽1.8g，收率78％。熔點：120-125℃。實施例4片芯處方：鹽酸羅格列酮(以堿計)????????????????2.0g乳糖????????????????????????????????50.0g淀粉????????????????????????????????40.0g羥丙纖維素??????????????????????????4.0g10％孕維酮??????????????????????????適量硬脂酸鎂????????????????????????????0.5g取上述成分混合均勻，制粒后過篩整粒，干燥、壓片制成片芯。包衣液處方：歐巴代(Opadry)5g，80％乙醇適量包衣。