[發明專利](±)對氟－2－(2－甲基－丙酰基)－4－氧－N,3－二苯基－苯丁酰胺的新合成方法以及其中的中間體

有效

• 申請號: 00108004.0
• 申請日: 2000-05-31
• 公開（公告）號: CN1325844A
• 公開（公告）日: 2001-12-12
• 發明（設計）人: 尹大力;李春
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07C235/78
• 分類號: C07C235/78;C07C231/00;C07C49/80
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 過曉東

本發明涉及(±)對氟-2-(2-甲基-丙?；?-4-氧-N,3-二苯基-苯丁酰胺的新合成方法以及其中的中間體。

阿伐他定(atorvastatin)是一種具有肝臟組織選擇性的HMG-CoA還原酶抑制劑，臨床用于治療高膽固醇和高血脂(Roth,BD,Blankley,CJ,Chucholowski,AW,Ferguson,E,Hoefle,ML,Ortwine,DF,Newton,RS,Sekerke,CS,Sliskovic,DR,Stratton,CD,Wilson,M?W.Inhibitors?ofcholesterol?biosynthesis,J.Med.Chem.1991,34,357-366.)。

據文獻報道該化合物的合成有兩類不同的策略：一類是線形合成路線，另一類是會聚合成路線(Butler,DE,Le,TV,Millar,A,Nanninga,TN.Process?forthe?synthesis?of(5R)-l,l-dimethylethyl-6-cyno-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate,US:5155251,1992-10-13；Butler,DE,Deering,CF,Millar,A,Nanninga,TN,Roth,BD,Process?for?trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one?inhibitors?of?cholesterol?synthesis,US:5097045,1992-05-17.)，但這兩類合成方法中有數條合成路線均使用了一個共同的中間體化合物(1)。

在US5155251中，化合物(1)的合成是以異丁酰乙酰苯胺為起始原料，在β-丙氨酸的催化下與苯甲醛進行Knoevengale縮合，縮合產物與對氟苯甲醛進行Stetter加成得到化合物(1)的立體異構體的混合物：

但是，該方法中使用的作為起始原料的4-氟苯甲醛價格較貴，不適合大規模的生產。另外，Stetter加成所用的催化劑也是非市售試劑。

因此，本發明的目的在于提供一種新的制備化合物(1)的方法，其中所用的試劑均為常用的價格低廉的市售試劑。

本發明的另一個目的是提供上述制備方法中涉及的中間體。

根據本發明，其提供一種制備化合物(1)的新方法，其包括以下步驟：

(1)新制的苯乙酰氯與氟苯在AlCl₃催化下進行Friedle-Craft酰化反應，得到對位?；a物(4)；

(2)化合物(4)在少量AlCl₃催化下進行羰基α位溴化，得到化合物(5)；然后

(3)異丁酰乙酰苯胺在乙醇鈉作用下與化合物(5)縮合得到化合物(1)。

根據本發明的方法與US?5155251中的方法相比具有以下優點：(1)雖路線較長，但總收率為64.4％，仍然與文獻方法的68％相當；(2)起始原料價廉，氟苯的價格僅為4-氟苯甲醛的十分之一；和(3)所用試劑均為常用試劑，避免了β-丙氨酸和3-乙基-4-甲基-5-噻唑乙醇溴化季銨鹽的使用。因此，本發明的方法更適合大量合成，為阿伐他定合成關鍵中間體提供了一個具有實用價值的合成方法。

根據化合物(1)的結構，我們對其進行反向了設計：

并基于以上設計發明了本方法，具體而言，是將苯乙酸(2)和氯化亞砜作用而形成的新鮮制備的苯乙酰氯(3)與氟苯在AlCl₃催化下進行Friedle-Craft酰化反應，得到對位?；a物(4)?；衔?4)在少量AlCl₃催化下進行羰基α位溴化得到化合物(5)。然后將按照已知方法(US5155251)制備的化合物(6)在乙醇鈉作用下與化合物(5)縮合得到化合物(1)。?

根據本發明的另一個方面，其還提供上述中間體(5)，即α-溴-4-氟苯基芐基酮。

以下將參考實施例具體描述本發明的方法。實施例1:4-氟-苯基芐基酮(4)的制備

將苯乙酸13.6g(0.10mol)溶于14.5ml(0.20mol)氯化亞砜中，加熱回流1小時，減壓蒸除剩余的氯化亞砜。殘余物加入30ml氟苯備用。