[發明專利]生產含核黃素的顆粒的方法無效

申請號：	00104731.0	申請日：	2000-03-24
公開（公告）號：	CN1274579A	公開（公告）日：	2000-11-29
發明（設計）人：	H·P·哈茲;L·施維克特;D·N·施米德特	申請（專利權）人：	BASF公司
主分類號：	A61K9/14	分類號：	A61K9/14;A61K9/16;A61K9/20;A61K31/525;B01J2/02
代理公司：	中國專利代理(香港)有限公司	代理人：	曹雯,譚明勝
地址：	聯邦德國***	國省代碼：	暫無信息
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摘要：
搜索關鍵詞：	生產核黃素顆粒方法
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【說明書】：

本發明涉及生產含核黃素的顆粒的方法。

在食品和藥物工業中，核黃素(維生素B₂)作為添加劑具有很多用途，它既可能是作為必要成分使用，也可能是僅用來給食品和藥物著色。在一些情況下，通過合成或生物技術方法來生產核黃素會產生部分是由長的黃色針狀物組成的非常細小的顆粒粉末。呈這種形式的核黃素的處理性能和流動性都很差。

尤其是，這種細小顆粒粉末會產生大量粉塵，堆積密度非常小(通常低于0.2g/ml)，易于帶靜電荷，流動性不好，并因此非常難以進一步處理。這種細小顆粒粉末的其它系列缺點是，其實際上不適于生產核黃素含量超過25％重量比的片劑(參見Bühler的“維生素制劑手冊”，Wissenschaftliche?Verlags-gesellschaft，Stuttgart，第98-99頁)。

為了解決這些問題，在過去，已經開發出了借助或不借助于輔助劑來將核黃素制成顆粒、以獲得具有可接受流動性和壓縮性的產品的方法。

因此，EP-A-0219276中描述了含有90-99％重量的核黃素和粘合劑的核黃素顆粒。

EP-A-0457075中描述了制備可自由流動的、不合粉塵和粘合劑的核黃素噴霧顆粒的方法。

雖然這些顆粒在臨床上非常適于進一步處理，無論是用來直接壓片、生產其它含核黃素的藥物制劑，還是用來生產含維生素B₂的人和動物食品，都是如此，但是核黃素的釋放速率經常仍然不令人滿意，尤其是對于用這些顆粒生產的片劑更是如此。

本發明的目的是開發出可用于在工業化生產中制備具有下述特性的核黃素顆粒的方法：一方面，所得核黃素顆粒適于進一步處理，例如適于直接壓片，另一方面，又能保證在用其生產的片劑中，核黃素具有好的釋放速率。

我們已經發現，通過生產核黃素含量為90-99.5％重量比、并且粒徑為50-450μm的核黃素顆粒或核黃素微顆粒的方法，可實現本發明的目的，包括在制粒期間加入0.5-10％重量的至少一種選自下述物質的輔料：堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯纖維素和纖維素衍生物、以及交聯聚乙烯基吡咯烷酮，其中所有重量％數都是基于干燥產品的重量而計的。

適用于本發明目的的制粒方法基本上是本領域技術人員已知的所有制粒方法，可特別提及的是濕制粒法。包括在EP-A-0457075、EP-A-0497177和EP-A-0219276中具體描述的制粒方法，這些方法都是基于噴霧干燥和流化床噴霧干燥。

如下所述實施本發明方法是有利的，即將核黃素與至少一種選自下述物質的輔料的水或含水懸浮液、優選純的水懸浮液進行噴霧干燥或流化床噴霧干燥、尤其是附聚噴霧干燥：堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯纖維素和纖維素衍生物、以及交聯聚乙烯基吡咯烷酮。

核黃素的含水懸浮液是指，例如，核黃素在沸點不太高的溶劑中的懸浮液，條件是該溶劑還含有水。水在這種懸浮液中的含量至少是10％重量比。特別適合的是可與溶混的溶劑，例如C₁-C₄-醇。

本發明所用輔料屬于下述種類的物質：堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物，例如NaCl、KCl、MgCl₂、CaCl₂、NaF、KF、NaI、KI；堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽以及堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽，例如Na₂CO₃、K₂CO₃、CaCO₃、MgCO₃、NaHCO₃、KHC0₃；堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽，例如Na₃PO₄、Ca₃(PO₄)₂、CaHPO₄；交聯纖維素和纖維素衍生物，例如交聯羧甲基纖維素鈉(FMC?Corp.，USA出產)；交聯聚乙烯基吡咯烷酮，例如Kollidon^CL、Kollidon^CL-M和Crospovidon^M(BASF?Aktiengesellschaft)。