[發明專利]低取代度羥丙基纖維素顆粒的成形方法

有效

• 申請號: 00104641.1
• 申請日: 2000-03-22
• 公開（公告）號: CN1270807A
• 公開（公告）日: 2000-10-25
• 發明（設計）人: 丸山直亮;梅澤宏
• 申請（專利權）人: 信越化學工業株式會社
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/14;A61J3/06
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 楊宏軍

本發明涉及制造低取代度羥丙基纖維素的精制工序中顆粒的成形方法，這種羥丙基纖維素是醫藥品或食品領域中制劑制造時為賦予崩解性或粘接性而添加的。

對于醫藥品或食品等領域的固體劑型而言，若僅用主藥制成制劑，給藥時得不到足夠的崩解性，藥效不能充分發揮且粘接性差，所以制成片劑和顆粒劑時往往出現不能保持其形狀的情況。這種情況下通過向制劑中添加低取代度羥丙基纖維素，可以賦予崩解性和粘接性。

為此目的使用的物質，除了低取代度羥丙基纖維素之外，還有羧甲基纖維素的鈣鹽、交聯羧甲基纖維素鈉、接連聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基淀粉等。這種低取代度羥丙基纖維素由于是非離子性的，所以具有與離子性藥物反應而引起的變質困難的優點。

利用此優點的方法有，對低取代度羥丙基纖維素粉末和藥物以及其他賦形劑等干法混合后制錠的方法，以及將其與水或水溶性粘接劑水溶液捏合后造粒制成顆粒劑的方法等。

其中低取代度羥丙基纖維素的制造方法，將紙漿浸在苛性鈉水溶液中后經壓榨制成堿性纖維素，然后是指與環氧丙烷反應；或者將紙漿放入異丙醇、叔丁醇或己烷等有機溶劑中，添加苛性鈉水溶液制成堿性纖維素，然后再添加環氧丙烷使之反應等，都可以得到粗反應產物。

接著將此粗反應產物加水溶解后，用酸中和殘存的堿。利用這種中和操作使低取代度羥丙基纖維素形成顆粒。

用水或熱水洗滌除去此工序中生成的鹽和其他雜質，壓榨洗滌產物除去其中水份后，經干燥、粉碎等工序，最終可以得到低取代度羥丙基纖維素。

已有的低取代度羥丙基纖維素制造方法，使用間歇式捏合裝置或豎式混合裝置，將粗反應產物溶解在水中，然后加酸中和，形成低取代度羥丙基纖維素顆粒。這種間歇式捏合裝置，要擴大生產規模必然使該裝置本身的容積加大，使工業處理變得困難。而且，溶解該粗反應產物時需要很長時間，因而使生產率降低。此外，用間歇式造粒的情況下，由于一次處理量大，不得不提高裝置的混合能力，所以中和時容易形成粗大顆粒，在以后洗滌過程中存在難于降低灰分的問題。

鑒于上述情況，本發明目的在于以一定方式形成低取代度羥丙基纖維素顆粒，即在制造低取代度羥丙基纖維素時，特別是在形成低取代度羥丙基纖維素顆粒時，與以往的間歇式方法相比，通過使水溶解反應產物工序與酸中和析出工序連續進行，能夠減少處理時間和裝置占地面積，而且在其后洗滌工序中容易降低灰分。

本發明人等為達成上述目的而進行深入研究后發現，形成低取代度羥丙基纖維素顆粒時，通過將水溶解反應產物工序與酸中和析出工序連續操作處理，可以減小裝置占地面積，提高處理能力和降低生產成本，因而完成了本發明。

因此，本發明提供了一種低取代度羥丙基纖維素顆粒的形成方法，其中使水溶解堿性纖維素與羥丙基化劑間反應產物工序以及酸中和析出工序連續進行。

制造低取代度羥丙基纖維素時，特別是低取代度羥丙基纖維素成粒時，與以往的間歇式方法相比，通過使水溶解反應產物工序和酸中和析出工序連續操作處理，能夠節省處理時間和減少裝置占地面積，而且在其后洗滌工序中容易使灰分降低，這種低取代度羥丙基纖維素顆粒的成形方法因而能夠降低產品制造成本。

以下就本發明作進一步詳細說明。

本發明的低取代度羥丙基纖維素，優選羥丙基取代葡萄糖單元(C₆H₁₀O₅)的摩爾數為0.1～1.5的。羥丙基取代的摩爾數低于0.1時不顯示粘接性，而超過0.5的情況下不顯示所需的崩解性，成形的片劑等制劑崩解時間延長。

在本發明中可以利用公知技術得到粗反應產物，即將原料紙漿浸于10～50重量％苛性鈉水溶液中后壓榨制成堿性纖維素，使之與環氧丙烷在20～90℃下反應大約2～8小時，或者將粉末狀紙漿置于異丙醇、叔丁醇或己烷等有機溶劑中，添加苛性鈉水溶液制成堿性纖維素，然后添加環氧丙烷、1-氯丙仲醇等羥丙基化劑使之反應等。

本發明中使用連續捏合裝置，一邊向該連續捏合裝置定量供入低取代度羥丙基纖維素的粗反應產物，一邊按照預定的溶解比向該粗反應產物中定量供給水使之連續溶解，向處于移動中的溶解液中添加酸中和，調節酸添加速度使酸的加入量該溶液中所含的苛性鈉量相當。這種平衡一旦移動，就會排出未中和的析出物，從而導致產品劣化且其后也不能被洗凈。

加水口優選設置在粗反應產物供給口附近。