[發明專利]用于合成紫杉酚、紫杉酚類似物及其中間體的化合物

無效

• 申請號: 00103725.0
• 申請日: 1994-02-05
• 公開（公告）號: CN1284501A
• 公開（公告）日: 2001-02-21
• 發明（設計）人: 查里斯·S·斯溫德爾斯;南希·E·克勞斯
• 申請（專利權）人: 白萊莫爾學院
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 陳文青

及其中間體的化合物

本申請是申請號為94102253.6的專利申請的分案申請。

本發明涉及用于合成紫杉酚，紫杉酚類似物及其中間體的化合物。

紫杉酚為天然存在的紫杉烷類二萜化合物，具有顯著的臨床活性，可作為具有相當潛力的抗腫瘤劑而進一步研究。用紫杉酚廣泛地治療各種疾病受限于目前藥物的缺乏。紫杉酚在它的天然來源即生長緩慢的太平洋紫杉的樹皮中的低含量使得通過分離得到紫杉酚的長期前景暗淡。紫杉酚具有如下所示的通式和相應的編號系統：

為解決紫杉酚供應問題中，有機化學家提出的是通過在象漿果赤霉素Ⅲ的天然來源的物質在C-13位連接A—環側鏈來部分合成該藥，或具有臨床活性的類似物。紫杉酚及其類似物的制備是已知的。例如，Deni?s等于1990年5月8日頒布的美國專利4，924，011，公開了通過(2R，3S)側鏈酚與紫杉烷衍生物縮合，接著除去各個羥基保護基來制備紫杉酚的方法。Colin等于1990年5月8日頒布的美國專利4，924，012公開了由一種酸與漿果赤霉素Ⅲ或10-去乙酰基漿果赤霉素Ⅲ衍生物縮合，隨后由氫除去保護基來制備漿果赤霉素和10-去乙酰基-漿果赤霉素Ⅲ衍生物的方法。TAXOTERE^R(在Rhone-Pou-lenc-Sante注冊)及其相關化合物的幾種合成方法已在Journalof?Organic?Chemistry：1986，51，46?；1990，55，1957；1991，56，1681；1991，56，6939；1992，57，4320；1992，57，6387；及1993，58，255公開；另外Holton于1991年5月14日頒布的美國專利5，015，744也描述了這樣的合成。

紫杉酚的最直接的部分合成需要合適地使用手性的，非外消旋的側鏈和衍生物，充足的天然來源的漿果赤霉素Ⅲ或密切相關的二萜類物質，并需要一種連接二者的有效方法。特別有利的是下式所示的漿果赤霉素Ⅲ和10-去乙酰基漿果赤霉素Ⅲ：與側鏈的縮合但是，由于漿果赤霉素Ⅲ的C-13位羥基位于半球形紫杉烷骨架的凹區而存在位阻，這二者的酯化很困難。例如，Greene和Gueritte-Voegelein報導在紫杉酚部分合成中，100小時后僅有50％轉化。J.Am.Chem.Soc，1988，11O，5917。Holter的專利提供了一種更有效的合成方法。

仍然需要更有效的方案在紫杉烷骨架例如，漿果赤霉素Ⅲ上連接紫杉酚A-環側鏈并合成紫杉酚，紫杉酚類似物及其具有可變A-環側鏈結構的中間體。

因此，本發明總的目的是提供一種新的，有用的并且有效的方案，在紫杉烷骨架上連接紫杉酚A-環側鏈以合成紫杉酚，紫杉酚類似物及其具有可變A-環側鏈結構的中間體，該方案克服以前文獻中的缺陷。

本發明的另一個目的是在漿果赤霉素Ⅲ上連接紫杉酚A-環側鏈以合成紫杉酚，紫杉酚類似物其具有可變A-環側鏈結構的中間體。

本發明的另一目的為提供一種快速高效的方法，將7-0-保護的漿果赤霉素Ⅲ的C-13羥基用具有N-芐氧羰基的O-保護的異絲氨酸和3-苯基異絲氨酸酯化。

本發明的另一目的是提供一種前述的去保護一酰化的步驟，提供紫杉酚，cephalomanmine，10-乙酰基TAXOTERE^和各種類似物，包括光親和性標記的替代物。

作為它的廣泛的形式，本發明提供一種用于制備紫杉酚，紫杉酚類似物及其中間體的實用的化學方法。該方法包括將下面通式所示化合物：與具有下面通式結合的紫杉烷縮合得到具有下面通式結構的中間體：其中：R¹=烯基，芳基或PhCH₂

R³=氫，烷基，烯基，芳基

R⁴=羥基，乙酰氧基或OP³，其中P³是羥基保護基

R⁶=羥基或OP²，其中P²是羥基保護基

P¹=羥基保護基。