[發明專利]3－氰基－2,4－二氯－5－氟苯乙酮及其制備方法

無效

• 申請號: 00103098.1
• 申請日: 2000-02-24
• 公開（公告）號: CN1310173A
• 公開（公告）日: 2001-08-29
• 發明（設計）人: 王允才;陳榮業;張玉良;南海軍;趙成文;于秉藩
• 申請（專利權）人: 大連綠源實業有限公司
• 主分類號: C07C255/56
• 分類號: C07C255/56;C07C253/30
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王達佐

本發明涉及苯乙酮衍生物及其制備方法，特別是多鹵代苯乙酮及其制備方法。

8-氰基喹諾酮羧酸是制備喹諾酮類抗感染藥物重要的中間體，文獻報道的8-氰基喹諾酮羧酸的合成基本上是從鹵代苯甲酸開始，這種路線反應步驟多，對最終產品產生很大的負面影響。

為解決現有技術中以上問題，本申請發明人經過無數次研究后發現了一種合成8-氰基喹諾酮的新的中間體，此中間體可以從廉價易得的2,4-二氯氟苯開始，用此方法反應步驟少，產品收率高，制造成本低，從而開辟了另一個合成8-氰基喹諾酮羧酸的原料來源。

因此，本發明的目的之一是提供合成8-氰基喹諾酮羧酸新的中間體式Ⅰ化合物，3-氰基-2,4-二氯-5-氟苯乙酮：??????????????????本發明的另一目的是提供合成式Ⅰ化合物的方法。根據本發明，式Ⅰ化合物通過下式化合物??????????????????

與下式酰化試劑反應制得，

??????????????????????CH₃COX

其中，X選自鹵原子，包括氟，氯，溴，碘，優選地，X選自氯原子或溴原子，X最好為氯原子。

上述酰化反應可在鎂和鹵化亞銅存在下進行，所述鹵化亞銅通常使用氯化亞銅和溴化亞銅，優選使用氯化亞銅。

在本發明中，目的化合物的合成可從2,4-二氯氟苯開始，具體的合成路線如下：

化合物2的合成通過硝化反應完成，反應可用本領域已知的條件進行。在本發明中，硝化試劑使用濃硝酸與濃硫酸配成的混酸進行。為使反應完全，濃硝酸的用量要大于2,4-二氯氟苯的量，通常其使用量與2,4-二氯氟苯用量之比為1～6∶1，優選為2～4∶1。反應可常溫到70℃下進行，優選地，反應在50℃-60℃下進行。

制備化合物3的溴化反應，可用現有技術中常規方法進行。在本發明中，溴化反應用溴和溴酸鉀進行，反應溫度為40℃左右。

制備化合物4的氰基化反應以氰化亞銅為氰基化試劑，反應溶劑優選使用DMF，反應溫度可在60℃到溶劑回流的溫度下進行。如使用DMF，則反應可在100℃下進行。

化合物5的還原反應，可在常規的還原反應條件下進行。本發明中，優選在鈀-炭催化劑存在下通過加氫完成。

化合物6的制備通過重氮化和溴化步驟進行，兩步反應之間不分離產物，其反應條件可參照常規類似反應選擇。

目的化合物Ⅰ的制備可在鎂和鹵化亞銅存在下，用乙酰鹵作為酰化劑完成。鎂和鹵化亞銅與化合物6的反應在室溫下通過攪拌引發，反應應保持在低溫下進行，通常可在-80℃～-5℃，優選在-50℃～-10℃下進行。酰化步驟可在-50℃到常溫下進行。

以下通過具體實施例對本發明作進一步的說明。

實施例第一步硝化

制備2,4-二氯-5-氟硝基苯????????????????

將濃硝酸60毫升(1.41克分子)，濃硫酸93毫升(1.75克分子)及水16.5毫升配成混酸。在40℃以下滴加2,4-二氯氟苯58.3毫升(0.50克分子)，在50-60℃反應2小時。將物料倒入冰中，過濾，水洗至中性，干燥得淡黃色結晶2,4-二氯-5-氟硝基苯99.9克(0.476克分子)，收率95.1％。mp39-42℃。第二步溴化

制備3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯??????????????????????

將2,4-二氯-5-氟硝基苯96.6克(0.46克分子)和1150毫升含有9.7毫升溴素的冰醋酸攪拌混合，再慢慢加入690毫升濃硫酸與464毫升水配成的溶液。在40℃下將67.5克溴酸鉀分七次加入反應液中(每次9.65克)，約2小時加完。8小時后停止反應。慢慢將物料倒入溶有46.0克亞硫酸氫鈉的大量水溶液中，放置過夜。過濾，用溫水(30℃左右)洗滌3-4次，烘干，得淡黃色3-溴-2,4-二氯-5-氟硝基苯122.1克(0.423克分子)，收率91.9％。mp51.0-53.5℃。第三步氰化

制備3-氰基-2,4-二氯-5-氟硝基苯??????????????????????