[發明專利]一種酞胺哌啶酮衍生物的穩定水溶液

無效

• 申請號: 00102595.3
• 申請日: 2000-03-30
• 公開（公告）號: CN1270027A
• 公開（公告）日: 2000-10-18
• 發明（設計）人: T·格爾曼;H·庫格爾曼
• 申請（專利權）人: 格呂倫塔爾有限公司
• 主分類號: A61K31/445
• 分類號: A61K31/445;A61K9/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 盧新華,溫宏艷

本發明涉及酞胺哌啶酮衍生物EM12的非腸道應用形式以及制備酞胺哌啶酮衍生物EM12的方法。這種應用形式可用于治療炎性和血液學-腫瘤學疾病。

由噬菌細胞(如單細胞)引起的原炎性胞質TNF-α(腫瘤壞死因子)和白介素(IL)-12的過量生成，在各種炎性疾病的發病機理中起著重要的作用(Trinchieri?1995，Ann.Rev.Immunol。13：251)。

治療這類疾病的一種方法包括，服用免疫調節活性成分以有意識抑制這些原炎性胞質的生成，所述免疫調節活性成分包括如地塞米松或酞胺哌啶酮或酞胺哌啶酮衍生物EM12。而腎上腺皮質類脂醇(如地塞米松)以注射液形式存在，迄今為止還沒有注射液形式的衍生物EM12，所述衍生物EM12具有免疫調節作用。DE?197?43?968.3中提出了酞胺哌啶酮的非腸道應用形式。

酞胺哌啶酮已被證明優于用于治療幾種口糜的傳統免疫抑制劑。其中酞胺哌啶酮可在不導致一般性免疫抑制的情況下，顯示出具有優良效力的疾病的其他實例包括皮膚性紅斑狼瘡、壞疽性膿皮病和Bechet’s綜合癥中的泌尿生殖系統潰瘍，以及由HIV感染的潰瘍癥，這種潰瘍癥在組織上與口瘡性潰瘍并沒有什么不同，而與多數HIV-相關的粘膜與皮膚損害不同，在該潰瘍癥中測定不出微生物病原體。由于與口糜不同，有時也可呈現出主要口瘡尺寸的這種損害可能會存在于整個消化道中，當其位于咽腔或食道中時，它們會使得食物的攝取不同，而且由于其造成的疼痛不同，而使得口服藥物的攝取不同。

在其中口服攝取變得不同或者甚至不能口服攝取的咽喉或食管嚴重潰瘍的情況下，以及在其中嚴重癥狀使得口服攝取變得不可預測的與HIV-相關的病理學情況下，非腸道給藥可以提供解決問題的方法。但是，酞胺哌啶酮在水中的低溶解度(Arch.Pharm.321，371(1988))形成了該活性成分的非腸道給藥的障礙。由此并不缺乏試圖研制水溶性應用形式的努力。水溶性酞胺哌啶酮衍生物是從DE?42?11812中得知的，該衍生物的水中溶解度顯示出比酞胺哌啶酮的水中溶解度高得多且適用于非腸道應用。

而且，人們已經建議將酞胺哌啶酮前藥應用于非腸道應用，所述前藥可在生理pH范圍內，以水溶液形式給藥，且無毒害(DE?196?13976)。存在的缺點是，制備上述兩種類型的化合物的成本遠高于制備酞胺哌啶酮的成本。

關于其在含水介質中的溶解度及經歷自發水解的趨勢，由于酞胺哌啶酮衍生物EM12顯示出與酞胺哌啶酮類似的不良性能，所以本發明的潛在目的在于研制這種具有免疫調節作用的酞胺哌啶酮衍生物的水溶性應用形式。進一步的目的是所研制的應用形式應當在其水合溶解形式下穩定，而且應當沒有可能導致毒物學作用的生理學不相容的物化性能。

已經發現，由于EM12具有經歷自發水解的趨勢，所以生產水溶液是行不通的。然而，當水溶液的pH值降至小于或等于5.5的pH范圍時，水解將不會發生。

?????????表1.??酞胺哌啶酮和EM12物質的結構

由此，本發明涉及適用于非腸道應用的，pH小于5.5的水溶液且包含作為構成成分葡萄糖的EM12溶液。根據本發明，EM12以外消旋物或以對映體之一的形式溶解在等滲葡萄糖溶液中。這種類型的溶液可用于非腸道應用，特別適用于靜脈內應用。

EM12具有活性組分含量至少0.2mg/ml的應用形式適合于可注射應用形式。

本發明進一步涉及所述水溶液的制備方法。根據本發明，將EM12加入到pH為4至5的等滲葡萄糖溶液中，震蕩該混合物，直至EM12完全溶解和/或為了縮短制備時間，接著利用超聲波處理，再在無菌條件下過濾。

不論是以快速注入形式給藥，還是以慢速注入形式給藥(10ml/min)，本發明的應用形式均是沒有毒害的。

除了EM12之外，本發明的藥物還包含葡萄糖。其他輔助性物質也可任意地加入到EM12溶液中去。所述的進一步輔助物質及其所使用的量確切地取決于藥物如何進行給藥。

對患者進行給藥的活性成分的量取決于患者的體重、疾病的跡象和嚴重程度，通常為0.1至1mg/kg。

非腸道EM12溶液也可用作罐裝酞胺哌啶酮溶液，用于治療其中發病機理是過多生成TNF-α和JL-12的疾病(還包括腸疾病、皮膚疾病、粘膜疾病和脈管疾病，以及自身免疫性疾病)。進一步地，由于其抗血管遺傳作用，它們也可用于治療血液學疾病和其它腫瘤學疾病。