[發明專利]由5－甲基尿苷制備d4T

無效

• 申請號: 00100985.0
• 申請日: 1996-03-08
• 公開（公告）號: CN1270172A
• 公開（公告）日: 2000-10-18
• 發明（設計）人: R·H·施佩托;陳邦池;S·L·程蘭
• 申請（專利權）人: 布里斯托爾－邁爾斯斯奎布公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 譚明勝

化合物d4T(2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷)是近來證實治療AIDS的新的抗病毒藥物。該藥物被美國應用名稱(USAN)命名為Stavudine，市售名稱為ZERIT^TM。目前生產d4T的方法使用昂貴的胸苷作為原料。(對于先導的參考文獻，可參見：Joshi，B.V.；Rao，T.；Sudhakar，R.；Reese，C.B.，J.Chem?Soc.PerkinTrans.I，1992，2537.)另一種生產d4T的方法使用略微便宜的核苷5-甲基尿苷(5MU)。(對于評述，可參見：Huryn，D.M.；Okabe，M.，Chem.Rev.，1992，92，1745；Dueholm，K.L.；Pedersen，E.B.，Synthesis，1992，1；Herdewijin，P；Balzarini，J.；De?Clercq，E.，in?Advances?in?AntiviralDrug?Design，Vol.1，De?Clercq，E.，Ed.，JAI?Press?Inc.，Middlesex，England，1993?P.233.)例如順式-3′α-乙酸基-2′α-溴5-MU衍生物的鋅還原反應可以得到d4T產物，產率約為50％。(見：Mansuri，M.M.；Starrett，J.E.，Jr.；Wos，J.A.；Tortolani，D.R.；Brodfuehrer，P.R.；Howell，H.G.；Martin，J.C.，J.Org.Chem.，1989，54，4780.)但是，通過競爭性消除形成了大量的胸腺嘧啶副產物，這就需要昂貴的色譜分離將其從d4T產物中分離開。為了尋找到一種制備大規模量的d4T的經濟方法，應不斷地探求制造這種抗病毒劑的另一種方法。

本發明涉及一種由5-甲基尿苷(1)合成d4T的新的改進方法(流程圖1)。本發明的關鍵步驟包括新的反式-3′α-鹵代-2′β-酸基/反式-3′β-酸基-2′α-鹵代的5-MU衍生物5a和5b的混合物，經金屬還原消除，得到5′-甲磺酰基-d4T(6)。與先前的鋅還原順式-3′α-乙酸基-2′α-溴-5-MU衍生物產生大約40％的胸腺嘧啶副產物(Mansuri，M.M.；Starrett，J.E.，Jr.；Wos，J.A.；Tortolani，D.R.；Brodfuehrer，P.R.；Howell，H.G.；Martin，J.C.，J.Org.Chem.，1989，54，4780.)形成顯明的對比，鋅還原反式-酸基-鹵代-5MU衍生物5a和5b，其中X為溴，R為甲基，生成d4T的反應卻不產生大量的胸腺嘧啶副產物污垢。

本發明涉及由5-MU制備d4T的改進方法。本發明的另一方面涉及此方法過程中產生的有用中間體。

在本申請中，除非另有明確指出或從上下文看出，將采用下述定義。符號＂C＂后的下標數字是指特別基團所含的碳原子數。例如＂C_1-6烷基＂是指具有1-6個碳原子的直鏈和支鏈烷基基團，這些基團包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正已基、3-甲基戊基等類似的烷基基團。＂芳基＂是指含6-10個碳原子的芳香烴，實例包括可選擇地被1-5個鹵原子、C_1-6烷基和/或芳基取代的苯基和萘基。＂酰基＂是指基團RCO-，其中R為C_1-6烷基。＂鹵素＂、＂鹵化物＂或＂鹵代＂是指氯、溴和碘。堿金屬是指元素周期表中IA族中的金屬，優選鋰、鈉和鉀。堿土金屬是指元素周期表中IIA族中的金屬，優選鈣和鎂

這里使用的縮略語是本領域廣泛使用的常規縮略語，其中：

MS：甲磺酰基

DMF；N，N-二甲基甲酰胺