[其他]20-和21-氨基甾族化合物無效
| 申請號: | 86106226 | 申請日: | 1986-09-12 |
| 公開(公告)號: | CN86106226A | 公開(公告)日: | 1987-03-18 |
| 發明(設計)人: | 約翰·M·麥考爾;唐納德·E·艾爾;埃里克·喬恩·雅各布森;弗雷德里克·J·范多尼克;約翰·R·帕爾默 | 申請(專利權)人: | 厄普約翰公司 |
| 主分類號: | C07J9/00 | 分類號: | C07J9/00;C07J13/00 |
| 代理公司: | 中國專利代理有限公司 | 代理人: | 王巍 |
| 地址: | 美國密歇根州*** | 國省代碼: | 暫無信息 |
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| 摘要: | 本文公開了20-,21-,和22-氨基取代的甾族化合物(XI),特別是氨基甾族化合物(Ia和Ib),芳香甾族化合物(II),Δ16-甾族化合物(IIIa和IIIb),還原A-環甾族化合物(IV),Δ17(20)-甾族化合物(Va和Vb)和Δ9(11)-甾族化合物(VI),它們可用作治療許多疾病的藥物。 | ||
| 搜索關鍵詞: | 20 21 氨基 甾族化合物 | ||
【主權項】:
1、制備式(Ⅺ)氨基取代的甾族化合物的方法:其中:(A-Ⅰ)R6是α-R61:β-R62,R10是α-R101:β-R102和R7是α-H:β-H,其中R61和R62之一是-H,另一個是-H,-F或C1-C3烷基,R102是-CH3,R101和R5連在一起形成-(CH2)2-C(=R33)-CH=或-CH=CH-CO-CH=,其中R33是=O或α-H:β-OR34或α-OR34:β-H,R34是-H,-CO-CH3,-CO-C2H5,-CO-C6H5,CO-O-CH3或-CO-O-C2H5;(A-Ⅱ)R5是α-R53:β-R54,R6是α-R63:β-R64,R10是α-R103:β-R104和R7是α-H:β-H,其中R63和R64之一是-H,另一個與R53和R54中之一連在一起在C5和C6之間形成第二個鍵,R104是-CH3,R103與R53和R54中的另一個一起形成-(CH2)2-C(H)(OH)-CH2-;(A-Ⅲ)R10和R5連在一起形成=CH-CH=C(OR3)-CH=,其中R3是-H,C1-C3烷基,-CO-H,C2-C4烷酰基或芐基;R6是α-R65:β-R66,其中R65和R66之一是-H,另一個是-H,-F,或C1-C3烷基和R7是α-H:β-H;(A-Ⅳ)R5是α-R57:β-R58,R6是α-R67:β-R68,R7是α-H:β-H和R10是α-R107:β-R103,其中R57和R58之一是-H,R107與R57和R58中的另一個連在一起形成-(CH2)2-C(=R33)-CH2,其中R33定義同前,R108是-CH3,R67和R68之一是-H,而另一個是-H,-F或C1-C3烷基;(A-Ⅴ)R6是R69:R610,R7是R79:R710,R10是α-R109:R1010,其中R69和R610之一是-H,而另一個與R79和R710中之一連接在一起在C6和C7之間形成第二個鍵,R79和R710中的另一個是-H,R1010是-CH3,R109和R5連在一起形成-(CH2)2-C(=R33)-CH=或-CH=CH-CO-CH=,R33的定義同前;其中:(C-Ⅰ)R11是α-R111:β-R112,其中R111和R112之一與R9連接在一起在C9和C11之間形成第二個鍵,R111和R112中的另一個是-H;(C-Ⅱ)R9是-Cl和R11是=O或α-H:β-R114,其中R114是-Cl或-OH;(C-Ⅲ)R9是-H或-F,R11是=O或α-R115:β-R116,其中R115和R116之一是-H,R115和R116中的另一個是-H,-OH或C1-C12烷氧基;(C-Ⅳ)R9是-H或-F和R11是α-O-CO-R117:β-H,其中R117是(A)C1-C3烷基,(B)C1-C12烷氧基,(C)呋喃基,(D)-NR122R123,其中R122和R123之一是-H,甲基或乙基,而另一個是-H,C1~C4烷基或苯基,(E)-X3,-X1,其中X3是-O-或一個價鍵,X1,是由1至2個-Cl,-Br,C1-C3烷氧基,-COOH,-NH2,C1-C3烷基氨基,=(C1-(3)烷基氨基(其中烷基可相同或不相同),1-吡咯烷基,1-哌啶基,1-六亞甲基亞氨基,1-七亞甲基亞氨基,C2-C4酰氨基和-NH-CHO或由1個-F或CF3選擇性取代的苯基;其中:(D-Ⅰ)R16是R161:R162,R17是R171:R172,其中R161和R162之一是-H或-CH3,另一個與R171和R172之一連在一起在C16和C17之間形成第二個鍵,R171和R172中的另一個是-C(=Z)-(CH2)n-NR21和R210,其中Z是=O,=CH2或-H,R179是-H或-CH3,n是O,1或2,其中(A)R21是(1)-(CH2)m-NR211-X2,其中m是2,3或4,R211是-H或C1-C3烷基,其中X2是:[A](a)由1個或2個R212(可相同或不同)選擇性取代的吡啶2-,3-或4-基或其N-氧化物,這里R212是(Ⅰ)F-,(Ⅱ)-Cl,(Ⅲ)-Br,(Ⅳ)C1-C5烷基,(Ⅴ)-CH2-CH=CH2,(Ⅵ)-X1,其中X1的定義同前,(Ⅶ)-NR213R213,其中兩個R213可相同或不同,可以是-H,C1-C3烷基或-CH2-CH=CH2,(Ⅷα)*CH2-(CH2)q-CH2-N*-,其中帶有星號(*)的原子相互連接而形成一個環結構,q是1至5,(Ⅷβ)*CH2-CH2-(CH2)c-G(CH2)d-CH2-CH2-N-*,其中帶有星號(*)的原子相互連接而形成一個環結構,G是-O-,-S-,-SO-,-SO2-或-NHR214,R214是-H,C1-C3烷基,或X1(定義同前),c和d(可相同或不同)是0至2,但須環碳原子總數量是4,5或6,[a](Ⅸ)3-吡咯啉-1-基,??[b](Ⅹ)由C1-C3烷基選擇性取代的吡咯-1-基,[c](Ⅺ)由1個或2個C1-C3烷基選擇性取代的吡啶-1-基,[d](Ⅻ)1,2,3,6四氫吡啶-1-基,[e](ⅩⅢ)含有3-或4-雙鍵或3-和5-雙鍵1-六亞甲基亞氨基,[f](ⅩⅣ)由2個C1-C3烷基(可相同或不同)在4-位取代的1,4-二氫-1-吡啶基,[g](ⅩⅤ)-OH,(ⅩⅥ)C1-C3烷氧基,(ⅩⅡ)-NR217-(CH2)e-Q,其中Q是2-吡啶基,R217是-H或C1-C3烷基,e是0至3,(1)(b)由R212(定義同前)在2-和/或6-位選擇性取代的1,3,5-三嗪-4-基或它們的N-氧化物,(4)(c)由R212(同前述定義相同)在2-和/或6-位選擇性取代的嘧啶-4-基或它的N-氧化物,(5)(d)由1個或2個R212(定義同前)在4-和/或6-位選擇性取代的嘧啶-2-基,(6)(e)由1個或2個R212(定義同前)選擇性取代的吡嗪-2-基,(7)(f)由C1-C3烷基或X1在1位上選擇性取代的咪唑-2-基,其中X1定義同前,并且可用1個或2個R212(定義同前)進一步選擇性取代,(8)(g)由C1-C3烷基或-X1在1位上選擇性取代的1,3,4-三唑-2-基,其中X1定義同前,并且可用R212(定義同前)進一步選擇性取代,(9)(h)由C1-C3烷基或-X1在1位上選擇性取代的咪唑-4-或-5-基,其中X1定義同前,并且可用1個或2個R212進一步選擇性取代,(10)(i)苯并[b]噻吩-2-基,(12a)(j)吲哚-2-基,(12b)(k)苯并[b]噻唑-2-基,(12c)(l)苯并咪唑-2-基,(12d)(m)4-[2-[4-[2,6-雙(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]乙基]哌嗪基,(13)(2)由-X1或-X2(定義同前)在4一位選擇性取代的(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基,[B](3)-X2(定義同前),[O](4)-(CH2)m-X4,其中m定義同前,X4是:(a)由1個或2個C1~C3烷基選擇性取代的-O-CH2CH2-Y,其中Y是C1-C3烷氨基,=(C1-C3)烷氨基(烷基可相同或不同),C3-C6亞烷基亞氨基,(b)-NR220CH2CH2-Y,其中R220是-H或C1-C3烷基,Y的定義同前,(c)-(CH2)g-N(R220)-X2,其中g是2,3或4,R220和X2的定義同前,[H](5)-(CH2)m-NR222R223,其中R222是-H或C1-C3烷基,R223是-X1或-X2(定義同前),或者R222和R223與相連的氮原子連在一起形成含一氮原子的C3~C6飽和雜環,其中m的定義同前,[I](6)-(CHCH3)b-(CH2)f-R224,其中b是0,f是1至3,或者b是1,f是0至3,R224是由1至3個-OH、C1-C3烷氧基、NR225R226取代的苯基,其中R225和R226可相同或不同,它們可以是-H,C1-C3烷基或與相連的氮原子連在一起形成C4-C7環狀氨基環,[J](7)-(CH2)i-X2,其中i是1至4,X2的定義同前[k](8)由X2(定義同前)在4-位取代的(1-哌嗪基)乙酰基,[L](9)由X2(定義同前)在4-位取代的(1-哌嗪基)羰基甲基,和[M](B)R210是(1)-H,(2)C1-C3烷基,(3)C5-C7環烷基,(4)-(CH2)m-NR211-X2,其中m、R211和X2的定義同前,[A](5)由X1或X2(定義同前)在4-位選擇性取代的(1-哌嗪基)-(C2-C4)烷基,[B](6)-(CH2)m-X4,其中m和X4的定義同前,[H](7)-(CH2)m-NR222R223,其中m,R222和R223的定義同前,[I](8)-(CHCH3)b-(CH2)f-R224,其中b、f和R224的定義同前,[J](C)R21和R210與相連的氮原子一起形成雜環,該雜環可以選自下列基團:(1)可選擇性地作為C1-C3烷基酯或藥學上可以接受的鹽的2-(羧基)-1-吡咯烷基,[C-1](2)可選擇性地作為C1-C3烷基酯或藥學上可以接受的鹽的2-(羧基)-1-哌啶基,[C-2](3)可選擇性地作為C1-C3烷基酯或藥學上可以接受的鹽的2-(羧基)-1-六亞甲基亞氨基,[C-3](4)可選擇性地作為C1-C3烷基酯或藥學上可以接受的鹽的2-(羧基)-1-七亞甲基亞氨基,[C-4](5)由R228-CO-(CH2)j-在4-位取代的1-哌嗪基,其中R228是-X1,-NR229X1和2-呋喃基,R229是-H或C1-C3烷基,j是0至3,X1的定義同前,[D](6)由X2-(CH2)j-在4-位取代的1-哌嗪基,X2和j的定義同前,[E](7)由X1-(CH2)j-在4-位取代的1-哌嗪基,其中X1和j的定義同前,[F](8)由X1(定義同前)在4-位取代的4-羥基-1-哌啶基,[G](9)由X2-NR229-CO-(CH2)i-在4-位取代的1-哌嗪基,其中X2,R229和i的定義同前[N](D-Ⅱ)R16是α-R163∶β-R164,其中R163和R164之一是-H,另一個是-H,-F,-CH3或-OH,R17是=CH-(CH2)P-NR21R210,其中P是1或2,R21和R210的定義同前;(D-Ⅲ)R16是α-R165∶β-R166,R17是α-R175∶β-R176,其中R165是-H,-OH,-F或-CH3,R166是-H,-OH,-F或-CH3,但須至少R165和R166中之一是-H,其中R175是-H,-OH,-CH3-CH2CH3,C2-C7烷酰基氧基或-O-CO-X1,X1定義同前,R176是-C(=Z)-(CH2)n-NR21R210,其中Z,n,R21和R210的定義同前;(D-Ⅳ)16,17-丙酮化合物,其中R165是-OH,R166是-H,R175是-OH,R176是-C(=Z)-(CH2)n-NR21R210其中Z,n,R21和R210的定義同前;和它們藥學上可以接受的鹽類,以及它們的水合物和溶劑化物;并且都帶有下列限制條件:(Ⅰ)僅當R10是α-R101∶β-R102,α-R103∶β-R104,α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010時,R161或R162之一與R171或R172中之一連在一起在C16和C17之間形成第二個鍵,(Ⅱ)僅當R10是α-R101∶β-R102,α-R103∶β-R104,α-R107∶β-R108或α-R109∶β-R1010時,R17是=CH-(CH2)P-NR21R210,(Ⅲ)僅當R17是α-R175∶β-R176或16,17-丙酮化合物(其中R16是α-OH∶β-H和R17是α-OH∶β-C(=Z)-(CH2)n-NR21R210)時,R5和R10連在一起形成=CH-CH=(COR3)-CH=,(Ⅳ)僅當R17是α-R175∶β-R176或α-OH∶β-C-(=Z)-(CH2)n-NR21R210時,R5是α-R57∶β-R58,或它們的16,17-丙酮化合物,制備式Ⅺ化合物的方法包括使式Ⅻ化合物:其中X17是(a)α-R175∶β-X176,R175定義同前,X176是-C(=Z)-(CH2)n-X5,其中X5是-Cl,-Br,-I,-SO2-CH3或-SO2-C6H4-CH3,Z和n的定義同前,或(b)=CH-(CH2)P-X5,其中X5、P、R10,R5,R6R7,R9,R11和R16定義同前,在對質子呈惰性的溶劑中與式NR21R210的胺(其中R21和R210的定義同前)反應。
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