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[其他]生產新型的三氟甲基酮取代的肽衍生物之方法無效

專利信息
申請號: 86101066 申請日: 1986-01-22
公開(公告)號: CN86101066A 公開(公告)日: 1986-11-05
發明(設計)人: 斯科特·黑文·伯奇森;菲利普·杜克·愛德華茲;約翰·安東尼·施瓦茨;安德魯·肯;馬克·莫里斯·斯坦;黛安·艾米·特雷納;理查德·艾倫·懷爾唐杰;唐納德·約翰·沃蘭寧 申請(專利權)人: 帝國化學工業泛美公司
主分類號: C07K5/02 分類號: C07K5/02;A61K37/02
代理公司: 中國專利代理有限公司 代理人: 羅宏
地址: 美國特拉華州·威*** 國省代碼: 暫無信息
權利要求書: 查看更多 說明書: 查看更多
摘要: 發明涉及醫藥上使用的三氟甲基酮,它由在下文所指出的按化學式Ia、Ib、Ic構成的二-、三-、四-、肽衍生物及其鹽類所取代,這些衍生物是人的白血球彈性蛋白酶的抑制劑。在此也描述了含有肽衍生物的醫藥成分和制造方法以及在制造肽衍生物過程中使用的中間產品。
搜索關鍵詞: 生產 新型 甲基 取代 衍生物 方法
【主權項】:
1.按化學式Ia、Ib或Ic表示的化合物的制造方法,其特征在于其中R1是含有1至5個碳原子的烷基,最好是含有2至5個碳原子的烷基,R2和R5各自任選自由下列組成的組中:(I)含有1至10個碳的烷基,(II)含有1至6個碳原子的烷基,其碳原子至少被由下列組成的組中的一個所取代:(a)羥基,????(b)氨基,(c)含有1至6個碳的烷氨基,(d)二烷氨基,其中每個烷基含有1至6個碳,(e)含有1至6個碳的鏈烷酰基,(f)芳基碳酰基,其中芳香基含有6、10或12個碳,(g)芳基鏈烷酰基,含有8至13個碳,(h)可以通過氨基的氮或碳與烷基相結合的氨基,(i)烷基碳酰氨基,其中烷基含有1至6個碳,(j)烷基氨碳酰基,其中烷基含有1至6個碳,(k)芳香碳酰氨基,其中芳香基含有6、10或12個碳,(l)芳香烷基碳酰氨基,其中芳香基含有7至13個碳,(m)芳香基氨基碳酰基,其中芳香基含有6、10或12個碳,(n)芳香烷基氨基碳酰基,其中芳香烷基含有7至13個碳,(o)羧基,(p)芳香氧基碳酰基,其中芳香基含有6、10或12個碳,(q)芳香烷氧基碳酰基,其中芳香烷氧基含有7至13個碳,(r)含有1至6個碳的鏈烷酰基氧基,(s)芳香基酰氧基,其中芳香基部分含有6、10或12碳,(t)含有8至14個碳的芳香鏈烷酰氧基,(u)烷基磺酰氨基,其中烷基含有1至6個碳,(v)芳香烷基磺酰氨基,其中芳香烷基含有7至13個碳,(w)芳香基磺酰氨基,其中芳香基含有6、10或12個碳,(x)酰基磺酰氨基(亦即酰氨磺酰基和磺酰氨碳酰基)包括含有1至7個碳的酰基的酰基磺酰氨基,酰基是酰基氨磺酰基的終端部分並且只要酰基磺酰氨基含有芳香基、而這個芳香基又可以進一步地被氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一種所取代即可,(y)烷氧基碳酰基,其中烷氧基含有1至6個碳,(z)芳香烷氧基碳酰氨基,其中芳香烷氧基含有8至13個碳(例如:芐氧基碳酰氨基),(aa)芳香氧基碳酰氨基,其中芳香氧基含有6、10或12個碳,(bb)烷氧碳酰氨基,其中烷氧基含有1至6個碳,(cc)含有6、10或12個碳的芳香基(例如苯基、二苯基、萘基),(dd)含有6、10或12個碳的芳香基,並且該芳基被選自于氯基、溴基、碘基、氟基、三氟甲基、羥基、烷基(1至6個碳)、烷氧基(1至6個碳)、烷氧碳酰基(1至6個碳)、羧基、5-四唑并、以及酰基磺酰氨基(亦即酰氨磺酰基和磺酰氨碳酰基)(1至15個碳)中的1-3個基所取代,並且只要這種酰基磺酰氨基含有芳香基、而該芳香基可以進一步地被氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一個所取代即可,(ee)含有3至15個碳的環烷基(例如環己基、金剛烷基、降冰片基),(ff)烷基脲基,其中烷基含有1至6個碳,(gg)芳香烷基脲基,其中芳香烷基含有8至13個碳,(hh)芳香基脲基,其中芳香基含有6、10或12個碳,(III)含有6個碳的芳香基,例如苯基,R3是選自于下列組成的組中的基:(I)含有1至12個碳的烷基,(II)含有1至12碳和1至4個雜原子的烷基,每種雜原子各選自于氮或氧,(III)含有1至12個碳和任含1至4個雜原子的烷基,每種雜原子可以從氮或氧中任意選擇,並且可從下列組成的組中任選1至3種來取代至少一個碳或氮:取代碳(a)羥基,只要它不能在碳上直接鍵合成A,(b)氨基,只要它不能在碳上直接鍵合成A,(c)烷氨基,含有1至6個碳,只要它不能在碳上直接鍵合成A,????(d)二烷氨基,其中每個烷基含有1至6個碳,只要它不能在碳上直接鍵合成A,(e)含有1至6個碳的鏈烷酰基,(f)芳香碳酰基,其中芳香基含有6、10或12個碳,(g)含有8至13個碳的芳香鏈烷酰基,(h)可以通過自身的氮或碳結合到烷基上的氨基,(i)烷基碳酰氨基,其中烷基含有1至6個碳,(j)烷基氨碳酰基,其中烷基含有1至6個碳,(k)芳香基碳酰氨基,其中芳香基含有6、10或12碳。(k)-(1)芳香基碳酰氨基,其中芳香基含有6、10或12個碳並可被羧基、烷氧碳酰基(烷氧基含有1至3個碳)、5-四唑并以及酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰氨基碳酰基、含有1至15個碳)所取代,只要酰基磺酰氨基含有1個可以進一步被選自氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一個所取代的芳香基即可,(l)芳香烷基碳酰氨基,其中芳香烷基含有7至13個碳,(l)-(1)芳香烷基碳酰氨基,其中芳香烷基含有7至13個碳並且可以被羧基、烷氧碳酰基(烷氧基含有1至3個碳)、5-四唑并以及酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰氨基碳酰基、含有1至15個碳)所取代,只要酰基磺酰氨基含有一個可以進一步被選自氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一個所取代的芳香基即可,(m)芳香基氨碳酰基,其中芳香基含有6、10或12碳,(n)芳香烷基氨碳酰基,其中芳香烷基含有7至13個碳,(o)羧基,(p)芳香氧碳酰基,其中芳香基含有6、10或12碳,(q)芳香烷氧基碳酰基,其中芳香烷氧基含有7至13個碳,(r)含有1至6個碳的鏈烷酰氧基,(s)芳酰氧基,其中芳香部分含有6、10或12個碳,(t)芳香鏈烷酰氧基,含有8至13個碳,(u)烷基磺酰氨基,其中烷基含有1至6個碳,(u)-(1)環烷基磺酰氨基,其中環烷基部分含有3至15個碳(例如:環己烷基、金剛烷基、降冰片基),(v)芳香烷基磺酰氨基,其中芳香烷基含有7至13個碳,(w)芳香磺酰氨基,其中芳香基含有6、10或12個碳,(x)酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰基氨碳酰基)(含有1至15個碳),包括含有1至7個碳的酰基的酰基磺酰氨基,當酰基是酰基磺酰氨的終端部分並且只要這種酰基磺酰氨基含有一個可以進一步被氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一個所取代的芳香基即可(y)烷氧碳酰基,其中烷氧基含有1至6個碳,(z)芳香烷氧碳酰氨基,其中芳香烷氧基含有8至13個碳(例如芐氧基碳酰氨基),(z)-(1)芳香烷基氨碳酰氧基,其中芳香烷基含有8至13個碳,(z)-(2)芳香氧基,其中芳香基含有6、10或12個碳,(z)-(3)芳香氧基,其中芳香基含有6、10或12個碳並且被氨基碳酰基、氨基碳酰烷基、具有1至3個碳的烷氧碳酰基和羧基中之一種所取代,(aa)芳香氧基碳酰氨基,其中芳香氧基含有6、10或12碳,(aa)-(1)芳香氨碳酰氧基,其中芳香基含有6、10或12個碳,(bb)烷氧基碳酰氨基,其中烷氧基含有1至6個碳,(bb)-(1)烷氧基碳酰氨基,其中烷氧基含有1至6個碳並且如在R3條下(gg)中所描述的那樣,芳香族的雜環基的一個碳原子與烷氧基結合,????(bb)-(2)烷氧基碳酰氨基,其中烷氧基含有1至6個碳原子,正如在R3條下(ff)中所描述的那樣,被一個脂肪族的雜環基所取代,(bb)-(3)芳氧基烷碳酰氨基,其中芳香基含有6或10個碳並且烷基含有1至6個碳,(bb)-(4)烷基氨碳酰氧基,其中烷基含有1至6個碳,(cc)含有6、10或12個碳的芳香基(例如苯基、萘基、二苯基),(cc)-(1)含有6、10或12個碳的芳氧基,(dd)含有6、10或12個碳的芳香基、並且被任選自于氯基、溴基、碘基、氟基、羥基、三氟甲基、烷基(1至6個碳)、烷氧基(1至6個碳)、烷氧碳酰基(2至6個碳)、羧基、氨基碳酰烷基(2至6個碳)、氨基碳酰基、5-四唑并和酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰基氨碳酰基)(1至15個碳)中的1至3種所取代,只要這種酰基磺酰氨基含有芳香基、而這種芳香基又可以進一步被氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一個所取代即可,(dd)-(1)芳氧基含有6、10或12個碳並且在碳上可以被任選自氯基、溴基、碘基、氟基、羥基、三氟甲基、烷基(1至6個碳)、烷氧基(1至6個碳)、烷氧碳酰基(2至6個碳)、羧基、氨基碳酰烷基(2至6個碳)、氨基碳酰基、5-四唑并、酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰基氨碳酰基、1至15個碳)中的1至3種所取代,只要酰基磺酰氨基含有芳香基、這種芳香基又可以進一步被選自氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一個所取代即可,(ee)含有3至15個碳的環烷基(例如:環己烷基、金剛烷基、降冰片基),(ee)-(1)環烷氧基,含有3至15個碳,(ff)含有1至5個碳原子和1至4個雜原子的至少有4個原子的脂肪族雜環基,每個雜環原子可以隨意取自于氮和氧(例如嗎啉、哌嗪),其中脂肪族雜環基可以任意含有1或2個雙鍵,這種脂肪族雜環基可以在任一個氮上用含有1至6個碳的烷基、含有1至6個碳的鏈烷酰基、在芳香基中含有6、10或12個碳原子的芳氧基碳酰基、在芳烷基中含有7至13個碳的芳烷基氧碳酰基或者在烷基中含有1至6個碳的烷氧碳酰基所取代,(ff)-(1)脂肪族雜環氧基,其中氧鏈直接結合于脂肪族雜環基的一個碳原子上,這種至少5個原子的脂肪族雜環基含有1至5個碳和1至4個雜原子,每個雜原子可任選自氮和氧(例如嗎啉、哌嗪),其中脂肪族雜環基可以含有1個或2個雙鍵,這種脂肪族雜環基可以在任一個氮上用含有1至6個碳的烷基、含有1至6個碳的鏈烷酰基。在芳香基中含有6、10或12個碳的芳氧基碳酰基、在芳烷基中含有7至13個碳的芳烷基氧碳酰基或者在烷基中含有1至6個碳的烷氧碳酰基所取代,(gg)芳香族雜環基,含有(1)1至15個碳和1至4個雜原子,每個雜原子任選自硫、氮和氧,(2)1至3個五原子環或六原子環,至少其中之一是芳香族的,並且可以被氟基、氯基、溴基、碘基、三氟甲基、含有1至6個碳的烷基、含有1至6個碳的烷氧基、含有2至6個碳的鏈烷酰基、羧基、氨基碳酰烷基(2至6個碳)和氨基碳酰基中任一個取代直至3個芳香族環的碳,只要任一個氮原子可以進一步被含有1至6個碳原子的烷基所取代即可,(gg)-(1)芳香族雜環氧基,其中氧鏈直接鍵合于芳香族雜環基的碳上,這種芳香族雜環基含有(1)1至15個碳和1至4個雜原子,每個雜原子任選自硫、氮和氧並且(2)1至3個五原子環或六原子環,至少其中之一是芳香族的,並且可以被氟基、氯基、溴基、碘基、三氟甲基、含有1至6個碳的烷基、含有1至6個碳的烷氧基、含有2至6個碳的鏈烷酰基、羧基、氨基碳酰烷基(2至6個碳)和氨基碳酰基中任一個取代直至3個芳香族環的碳,只要任一氮原子可以被含有1至6個碳原子的烷基取代即可,(hh)烷基脲基,其中烷基含有1至6個碳原子,(hh)-(1)環烷脲基,其中烷基含有3至15碳,(ii)芳烷脲基,其中芳烷基含有7至13個碳,(jj)芳香基脲基,其中芳香基含有6、10或12個碳,(jj)-(1)芳香基脲基,其中芳香基含有6、10或12個碳並可以被任意取自氯基、溴基、碘基、氟基、羥基、三氟甲基、烷基(1至6個碳)、烷氧基(1至6個碳)、烷氧碳酰基(2至6個碳)、羧基、氨基碳酰烷基(2至6個碳)、氨基碳酰基、5-四唑并和酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰氨碳酰基)(1至15個碳)包括在酰基中含有1至7個碳的酰基磺酰氨基中的1至3種基所取代,如果酰基是酰基磺酰氨基的終端部分並且只要這種酰基磺酰氨基含有一種芳香基、而這種芳香基可以進一步被取自氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一種所取代即可,取代氮(a)1至3個碳的烷基,(b)含有2至6個碳原子的鏈烷酰基,(c)在芳香基中含有6、10或12個碳的芳香基碳酰基,(d)含有8至14個碳的芳香鏈烷基,(e)甲酰,(f)脂肪族雜環基,其中氨基鏈是直接鍵合于在(ff)中對于碳取代基所定義的脂肪族雜環基的碳上,(g)芳香族雜環基,其中氨基鏈是直接鍵合于在(gg)中對于碳取代其所定義的芳香族雜環基的碳上,(IV)含有6、10或12個碳的芳香基,(V)芳香基,含有6、10或12碳,適當地被取自氟基、氯基、溴基、碘基、三氟甲基、羥基、含有1至6個碳的烷基、含有1至6個碳的烷氧基、含有2至6個碳的烷氧碳酰基、羧基、在烷基中含有1至6個碳的烷基碳酰氨基、5-四唑并和酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰基氨碳酰基、含有1至15個碳)中的1至3種基所取代,只要這種酰基磺酰氨基含有芳香基、而這種芳香基又可以進一步被氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一個取代即可,(VI)含有3至15碳的環烷基(例如環己烷基、金剛烷基、降冰片基),(VI)-(1)環烷基,含有3至15個碳(例如環己烷基、金剛烷基、降冰片基),並可被選自于羧基和在烷氧基中含有1至4個碳的烷氧基碳酰基中的一種基所取代,(VII)至少有5個原子的脂肪族雜環基,含有1至5個碳和1至4個雜原子,每個雜原子可任意取自氮和氧(例如嗎啉、哌嗪),這種雜原子可以在任何氮上用含有1至6個碳原子的烷基、含有1至6個碳的鏈烷酰基、在芳香基中含有6、10或12個碳的芳氧基碳酰基、在芳烷基中含有7至13個碳的芳烷基氧碳酰基、含有2至7個碳的烷氧碳酰基中的一種基取代,只要當A是OCO或NHCO,那么A必須鍵合于脂肪族雜環基的碳原子上,(VIII)芳香族雜環基,含有(a)1至15個碳和1至4個雜原子,每個雜原子任選自硫、氮和氧,(b)1至3個五原子環或六原子環,至少有一個是芳香族的並且這種芳香族的環的1至3個碳原子可以被任意取自氟基、氯基、溴基、碘基、三氟甲基、含有1至6個碳的烷基、含有1至6個碳的烷氧基、含有2至6個碳的鏈烷酰基、羧基中的一種所取代,只要任何氮可以被含有1至6個碳原子的烷基取代,另外只要當A是OCO或NHCO時,那么A必須鍵合于芳香族雜環的一個碳上即可,(IX)含有2至10個碳的鏈烯基,至少有一個雙鍵,(X)含有2至10個碳的鏈烯基,它至少有一個雙鍵並且可被選自下列組成的組中的一個所取代:(a)含有6至10個碳的芳香基,(b)含有6至10個碳的芳香基,其中碳可被選自氯基、溴基、碘基、氟基、羥基、三氟甲基、烷基(1至6個碳)、烷氧基(1至6個碳)、烷氧碳酰基(2至6個碳)、羧基、5-四唑并、和酰基磺酰氨基(亦即酰基氨磺酰基和磺酰氨碳酰基)(1至15個碳)中的1至3個基所取代,只要酰基磺酰氨基含有一個芳香基、而這種芳香基又可以進一步被氟基、氯基、溴基、碘基和硝基中的一個所取代即可,(c)脲碳酰R4和R6是分別選自于氫或甲基,n是0、1或2,並且A選自于下列組成的組中和或者在此處適宜的其酸性或堿性添加鹽,只要:(1)烷基可以是直鏈或支鏈,(2)沒有烷基的碳可以直接鍵合兩個雜原子,(3)沒有雜原子可能直接鍵合硫、氮或氧,和(4)在(IX)和(x)中作為R3的鏈烯基不可能被1.1-雙取代,並且一個雙鍵的碳不可能直接鍵合氧或氮。
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