[發(fā)明專利]用作藥物的C11肟基和羥氨基前列腺素無(wú)效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 99804645.0 | 申請(qǐng)日： | 1999-03-22 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN1295560A | 公開(kāi)（公告）日： | 2001-05-16 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | M·A·狄龍;J·S·小安布爾格;J·A·沃斯;B·德;D·L·索珀 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 寶潔公司 |
| 主分類號(hào)： | C07C405/00 | 分類號(hào)： | C07C405/00;C07D257/04;A61K31/557 |
| 代理公司： | 上海專利商標(biāo)事務(wù)所 | 代理人： | 章鳴玉 |
| 地址： | 美國(guó)俄*** | 國(guó)省代碼： | 暫無(wú)信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 用作 藥物 c11 氨基 前列腺素 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及天然存在的前列腺素的某些新型類似物。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及新型的前列腺素F類似物。本發(fā)明還涉及使用所述前列腺素類似物的方法。較佳的使用包括治療骨病和青光眼的方法。
發(fā)明的背景
天然存在的前列腺素(PGA、PGB、PGE、PGF和PGI)是C-20不飽和脂肪酸。PGF2a是人體中天然存在的前列腺素F，其特征為脂環(huán)C9和C11位上的羥基、C5和C6之間的順式雙鍵和C13和C14之間的反式雙鍵。因此，PGF2a具有如下結(jié)構(gòu)式：
天然存在的前列腺素F在現(xiàn)有技術(shù)中有揭示，見(jiàn)1977年5月17日授予Bindra和Johnson的美國(guó)專利No.4，024，179；1976年7月1日授予Beck，Lerch，Seeger和Teufel的德國(guó)專利No.DT-002，460，990；1978年12月5日授予Hayashi，Kori和Miyake的美國(guó)專利No.4，128，720；1977年3月8日授予hess，Johnson，Bindra和Schaaf的美國(guó)專利No.4，011，262：1973年12月4日授予Bergstrom和Sjovall的美國(guó)專利No.3，776，938：P.W.Collins和S.W.Djuric，“治療上有用的前列腺素和前列環(huán)素類似物的合成”，Chem.rev.Vol.93(1993)，pp.1533-1564；G.L.Bundy和F.H.Lincolin，“17-苯基-18，19，20-三降前列腺素(triprostaglandin的合成)：I.PG1系列”，Prostaglandins，vol.9?No.1(1975)，pp.1-4；W.Bartman，G.Beck，U.Lerch，H.Teufel和B.Scholkens，“Luteolytic前列腺素：合成和生物學(xué)活性”，Prostaglandins，vol.17?No.2(1979)，pp.301-311；C.Liljebris，G.Selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三降前列腺素F2a異丙酯的衍生物：潛在的抗青光眼藥物”，Journal?of?Medicinal?Chemistry，Vol.38?No.2(1995)，pp.289-304。
已知天然存在的前列腺素具有廣泛的藥理性質(zhì)。例如，已證明前列腺素松弛平滑肌，導(dǎo)致血管擴(kuò)張和支氣管擴(kuò)張；抑制胃酸分泌；抑制血小板凝聚；降低眼內(nèi)壓；以及引產(chǎn)。雖然天然存在的前列腺素的特征是其活性針對(duì)特定的前列腺素受體，但它們對(duì)于任何一種前列腺素受體一般不是特異性的。因此，業(yè)已知道，天然存在的前列腺素全身給藥時(shí)引起諸如炎癥及表面刺激等副作用。一般相信，天然存在的前列腺素在體內(nèi)釋放后迅速代謝，使前列腺素的效應(yīng)限制于局部區(qū)域。這樣，有效地防止了前列腺素刺激全身的前列腺素受體，防止了引起天然存在的前列腺素全身給藥所見(jiàn)的效應(yīng)。
已知前列腺素，特別是前列腺素E系列(PGE)是骨吸收的強(qiáng)刺激劑。已知PGF2a也是骨吸收的刺激劑，但不如PGE2強(qiáng)。而且，還證明PGF2a與PGE2相比，對(duì)骨形成幾乎沒(méi)有作用。有人提出，PGF2a對(duì)骨吸收、形成和細(xì)胞復(fù)制的某些效應(yīng)可能受內(nèi)源性PGE2產(chǎn)生增加的調(diào)節(jié)。
鑒于天然存在的前列腺素的上述廣泛的藥理性質(zhì)和這些天然存在的前列腺素全身給藥所見(jiàn)的副作用，現(xiàn)已作了各種努力以制備對(duì)特異性受體有選擇性的天然存在的前列腺素的類似物?，F(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了一些這樣的類似物。雖然各種前列腺素類似物已被公開(kāi)，仍需繼續(xù)努力尋求治療各種疾病和癥狀的選擇性前列腺素類似物。
發(fā)明概要
本發(fā)明提供新穎的PGF類似物。本發(fā)明特別涉及具有下式所示結(jié)構(gòu)的化合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Z、a、b和p定義如下。
本發(fā)明還包括上式結(jié)構(gòu)的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映體及其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯和酰亞胺。
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