[發明專利]對錐蟲物種的免疫

無效

• 申請號: 97193835.0
• 申請日: 1997-03-12
• 公開（公告）號: CN1216584A
• 公開（公告）日: 1999-05-12
• 發明（設計）人: N·J·法瑟爾;T·A·格拉瑟
• 申請（專利權）人: 索瓦雷克股份有限公司
• 主分類號: C12N15/30
• 分類號: C12N15/30;C12N15/70;C12N1/21;C07K14/44;C07K16/20;A61K39/005;A61K39/008;C12Q1/68;G01N33/569;//A61K39/395
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李瑛

本發明涉及基因和相應的基因產物(DNA、RNA和蛋白質)，將其用于胞內感染病原體的特異性疫苗和診斷，特別是寄生蟲感染，更特別的是錐蟲感染，特別是利什曼原蟲屬物種的感染，更加特別的是誘導皮損傷的利什曼原蟲屬，更加特別的是Leishmania?major。

利什曼原蟲是錐蟲家族的一個成員，它在美國、非洲和印度次大陸的熱帶地區以及西南亞的亞熱帶和地中海地區是地方性流行病。由白蛉傳播的原蟲利什曼原蟲屬的不同物種的感染作為自體愈合皮損傷、神經以及心臟失調或者致命的內臟感染出現。由利什曼原蟲屬造成的疾病一般稱作利什曼病。

一些疾病形式是人類的(僅僅在人類之間傳播)，而其它的是人畜互傳的(包括人貯存器)。已知的利什曼原蟲屬物種超過20種，其中12種與利什曼病的各種形式相關。

以臨床模式為基礎，可以將利什曼病分成三類。皮膚利什曼病是最流行的，它引起皮膚潰瘍，并且可能超過一年才能治愈。粘膜皮膚利什曼病最初造成類似的損傷，它可以治愈，但是它可能再出現而引起惡性組織破壞，主要是鼻子和口。最后，內臟利什曼病是一種十分嚴重的系統性疾病，如果未作治療的話，它幾乎總是致命的。

自從1980年中期以來，已經報道，由于在利什曼病的傳統地方性流行區域HIV流行的傳播機會性利什曼原蟲屬感染的數量發生了顯著的增加。當前世界廣泛流行的利什曼病患者有12000萬(參見評論Liew和O′Donnell,1993)并且350000萬居住在危險區。這種疾病的新患者數量每年1500萬中有500000是內臟利什曼病。

內臟利什曼病造成大規模流行病，并且患者的數量在年與年之間的變化很大。在1991年期間，印度和蘇丹發生大流行病。僅僅印度患者的數量可能就已經達到250000。在1991年，據估計可能有75000人死于內臟利什曼病。

皮膚利什曼病的影響不太顯著，但是它造成的病痛在地方性流行區域中更嚴重，這是由于與容貌的毀損相聯系的社會和心理上的創傷。對地方性流行區域的人們關注的這一重要性反映在利什曼化的老做法中，這牽涉到以利什曼原蟲屬故意的和冒風險的感染，以便以在身體較少的暴露部分上潰瘍與損傷的代價換取誘導終生免疫。

在它們的生活史期間，利什曼原蟲屬生長在多樣化的環境條件中，并且通過明顯的發育階段來區分(參見評論Wilson?1990,Smith等，1994)。在白蛉載體中，它們長成修長的，有鞭毛傳染性的前鞭毛體。當白蛉吸血時，它將寄生蟲傳播到人宿主中，其中它們被皮膚上的巨噬細胞所吞噬。在巨噬細胞溶酶體內，所說的寄生蟲分化成圓形的不具鞭毛的無鞭毛體，其中它們進行復制，直到巨噬細胞裂解為止。然后它們釋放出來去感染其它巨噬細胞，或者由白蛉接納，其中它們分化返回到前鞭毛體時期以重復它們的生活史。

利用利什曼原蟲屬通過天然或故意的感染實現的終生保護表明，對這種疾病的大量接種是切實可行的。在人臨床試驗中利用整個殺死的寄生蟲在對皮膚利什曼病進行接種中已經取得了進展。然而，問題出現了，例如曾在免疫性感染的宿主應答中試劑或變體是非實用性的。此外，用熱殺死的、無毒性的或者放射性減毒的前鞭毛體的皮下接種經常是無效的或者不好的，甚至會使損傷惡化。因此，為了避免通過接種惡化天然獲得性感染的風險，十分重要的是開發第二代疫苗，例如利用免疫純化的抗原或者衍生物。