[發明專利]以蓖麻油為基礎的阿凡曼菌素或米爾倍霉素的注射制劑、其制備以及蓖麻油的相關應用無效

申請號：	97193700.1	申請日：	1997-03-27
公開（公告）號：	CN1095662C	公開（公告）日：	2002-12-11
發明（設計）人：	M·格羅瑟－布萊;R·庫雅內克	申請（專利權）人：	拜爾公司
主分類號：	A61K31/35	分類號：	A61K31/35;A61P33/00;A61K47/44
代理公司：	中國專利代理(香港)有限公司	代理人：	王景朝,鐘守期
地址：	聯邦德國***	國省代碼：	暫無信息
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摘要：
搜索關鍵詞：	蓖麻油基礎阿凡曼菌素米爾霉素注射制劑制備以及相關應用
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【說明書】：

本發明涉及新的以蓖麻油為基礎的動物用的阿凡曼菌素或米爾倍霉素的注射制劑。

EP-A?146?414公開了異阿凡曼菌素的注射制劑。此制劑含有由丙二醇和甲醛縮甘油以60∶40的體積比組成的混合溶劑。已知丙二醇在一定濃度下會產生局部不可耐受性(參見：B.Kruss，ActaPharm.Technol.35(4)(1989)187-196)。也可造成水溶性的生物活性化合物異阿凡曼菌素沉淀在施藥位置周圍的組織上。因此在應用相應的制劑時可在注射位置觀察到顯著的腫脹和組織的不相容性。其中有部分在幾周后才能恢復原狀。

EP-A?393?890公開了具體的阿凡曼菌素注射制劑。它們是以芝麻油和油酸乙酯體積比為90∶10為基礎的油性制劑。此制劑是可耐受的，但其缺點是，在4℃冰箱中放置幾天后就生成絮狀沉淀。

EP-A?45?655公開了阿凡曼菌素的其它注射制劑。所描述的制劑含有較高的乳化劑份額并在一些情況下是非常不可耐受的。

含有Triacetin(甘油三乙酸酯)的阿凡曼菌素的注射制劑在EP-A?413?538中曾有描述。在EP-A?535?734中描述了以甘油三乙酸酯和氫化的蓖麻油為基礎的阿凡曼菌素注射制劑。

其它的用于米爾倍霉素和阿凡曼菌素的注射制劑在EP-A?525307中曾有描述。制劑是這樣配制的，在其中將甘油三硬脂酸酯與活性化合物熔化和與油狀中性的甘油三酯混合和采用例如甲基纖維素和鹽進行乳化。這樣得到的微乳液的平均粒度在25μm和300μm之間。

本發明的主題是以蓖麻油為基礎的阿凡曼菌素或米爾倍霉素的注射制劑。

制劑優選含有：

1.活性化合物0.1至10％(重量)

2.蓖麻油15至50％(重量)

3.由一元或多元醇的植物或合成的脂肪酸酯、脂肪族或芳香族醇、環狀碳酸酯組成的系列的濃度為30至85％(重量)的一種或多種共溶劑。

4.任選地還有其它的助劑。

本發明的制劑對活性化合物具有突出的溶解性。

蓖麻油的高粘度可通過加入中等鏈長的甘油三酯或丙二醇辛酸酯/癸酸酯或油酸乙酯調節成所需的低值。此外可通過加入較小體積的疏水溶劑如苯甲醇，丙二醇或亞丙基碳酸酯在保持單相體系的情況下改進活性化合物的溶解度，進一步降低粘度和改進活性化合物的生物利用度。這新的制劑具有極好的高可耐受性和顯示高的生物利用度。

在本發明的制劑中用的活性化合物是已知的。

阿凡曼菌素是從微生物Streptomyces?avermitilis中作為微生物的代謝產物而分離出的(US-Pat.4?310?519)并可基本上以由8個組分A_1a，A_1b，A_2a，A_2b，B_1a，B_1b，B_2a和B_2b組成的混合物存在。(I.Putter?et?al.Experentia?37(1981)S.963，Birkhuser?Verlag(Schweiz))。此外合成的衍生物，尤其22，23二氫阿凡曼菌素B₁(異阿凡曼菌素)也具有意義(US-Pat.4?199569)。米爾倍霉素B-41?D是通過發酵從Streptomyceshygroscopicus分離出來(參見“?Milbemycin：Discovery?andDevelopment”I.Junya等人，Annu.Rep.Sankyo?Res.Lab.45(1993)，S.1-98，JP-Pat.8?378?549；GB?1?390336)。