[發(fā)明專利]應(yīng)用PPARα或PPARγ拮抗劑治療X綜合征

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 97192711.1
• 申請(qǐng)日: 1997-01-07
• 公開（公告）號(hào): CN1212622A
• 公開（公告）日: 1999-03-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·A·史密斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 史密絲克萊恩比徹姆有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/42
• 分類號(hào): A61K31/42;A61K31/44;A61K31/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷

本發(fā)明涉及一種新的治療方法，尤其涉及治療X綜合征的方法及用于該方法中的一些化合物。

眾所周知，過(guò)氧化物酶體增生劑激活的受體(在下文中用PPARγ表示)是核受體超家族中的成員，它包括甾體受體、甲狀腺受體和視黃醛衍生物激素受體(Evans,Science?240,889-895,(1988))。從Chawla等的報(bào)道中也可知道PPARγ最初在脂細(xì)胞分化過(guò)程中被表達(dá)(Endocrinology?135,798-800,1994)。

Spiegelman等在細(xì)胞學(xué)雜志(Vol?83,803-812,1995)中報(bào)道：調(diào)整PPARγ活性的信號(hào)在調(diào)節(jié)能量的體內(nèi)平衡方面起重要作用。他們得出結(jié)論(同上，810頁(yè))：“對(duì)有效的PPARγ激動(dòng)劑和拮抗劑的篩選代表了以開發(fā)新的分別治療NIDDM和肥胖癥的治療藥物為目的的一種必然的和可能迅速發(fā)展的趨勢(shì)”。

眾所周知，過(guò)氧化物酶體增生劑激活的受體(在下文用PPARα表示)的α異構(gòu)體作用是促進(jìn)在嚙齒動(dòng)物肝臟中的過(guò)氧化物酶體增生，導(dǎo)致增加該器官對(duì)脂肪的氧化作用(keller和Wahli:TrenolsEndocrin?Metab?1993；4:291-296)。降血脂藥物具有激發(fā)PPARα的能力，其結(jié)果為刺激過(guò)氧化物酶體增生及隨后的脂肪酸氧化可以解釋在血漿中脂肪酸的還原作用(Macdonald和Lane:Current?Biology?Vol5,618-621頁(yè)(1995))。

X綜合征是具有以下特征的綜合征：初始的胰島素抑制狀態(tài)、引起高胰島素血癥、脂血紊亂和葡萄糖耐受不良，它可以加重非胰島素依賴型糖尿病(Ⅱ型糖尿病)，特征為高血糖和進(jìn)一步發(fā)展為糖尿病并發(fā)癥。

我們現(xiàn)在認(rèn)為在PPARγ降高血糖的藥物中包括PPARα作用，由于提高的降血脂作用，將產(chǎn)生對(duì)X綜合征具有可能的、增強(qiáng)的治療作用的藥劑。

國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/EP?95/03038公開了一些式(A)化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其中R^a代表2-苯并噁唑基或2-吡啶基和R^b代表CH₂OCH₃或CF₃。

式(A)的化合物據(jù)報(bào)道在以下方面具有潛在的作用：高血糖尤其Ⅱ型糖尿病中的高血糖、高血脂、高血壓、心血管疾病，尤其動(dòng)脈粥樣硬化的治療和/或預(yù)防和腎病的治療和/或預(yù)防，特別是與Ⅱ型糖尿病的發(fā)展有關(guān)的腎疾病，包括：糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化和晚期腎病和對(duì)微量蛋白尿向蛋白尿進(jìn)展的預(yù)防、逆轉(zhuǎn)、穩(wěn)定或阻滯作用。

現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(A)化合物顯示出對(duì)PPARα和PPARγ的激動(dòng)劑活性，除了可以特別有效地治療和/或預(yù)防高血糖外，現(xiàn)在認(rèn)為式(A)化合物也可以最有效地治療和/或預(yù)防前驅(qū)糖尿病抗胰島素性綜合征及其導(dǎo)致的并發(fā)癥。因而，認(rèn)為它們可以用于治療和/或預(yù)防抗胰島素性、糖尿病、脂血紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心血管疾病和肥胖癥。

因此，首先本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防人類或非人類哺乳動(dòng)物X綜合癥的方法，該方法包括給予需要此治療的人類或非人類哺乳動(dòng)物有效、非毒性和藥學(xué)上有效量的一種PPARα和PPARγ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。

這樣，本發(fā)明的一個(gè)方面是對(duì)X綜合癥的治療。

本發(fā)明的另一個(gè)方面是對(duì)X綜合癥的預(yù)防。

特別是提供對(duì)高血糖的治療和/或預(yù)防的方法。

尤其提供治療前驅(qū)糖尿病抗胰島素性綜合征及其導(dǎo)致的并發(fā)癥的方法。

前驅(qū)糖尿病抗胰島素性綜合征包括血胰島素過(guò)多癥和葡萄糖耐受不良。

其次，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防人類或非人類哺乳動(dòng)物X綜合癥，包括高血糖和/或前驅(qū)糖尿病抗胰島素性綜合征及其導(dǎo)致的并發(fā)癥的方法，該方法包括給予人類或非人類哺乳動(dòng)物有效、無(wú)毒和藥學(xué)上有效劑量的PPARα和PPARγ或其藥學(xué)上可接受的衍生物；前提為所提供的方法不包括給予：(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲氨基]乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)丙酸或(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲氨基]乙氧基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸，以用于治療和/或預(yù)防：高血糖尤其Ⅱ型糖尿病中的高血糖、高血脂、高血壓、心血管疾病尤其動(dòng)脈粥樣硬化及腎病的治療和/或預(yù)防尤其與Ⅱ型糖尿病的發(fā)展有關(guān)的腎疾病包括：糖尿病性腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、晚期腎病和對(duì)微量蛋白尿向蛋白尿進(jìn)展的預(yù)防、逆轉(zhuǎn)、穩(wěn)定或阻滯作用。