[發明專利]新血管形成抑制劑

無效

• 申請號: 97192238.1
• 申請日: 1997-02-12
• 公開（公告）號: CN1211182A
• 公開（公告）日: 1999-03-17
• 發明（設計）人: 伊佐治正幸;宮田廣志;味澤幸義
• 申請（專利權）人: 橘生藥品工業株式會社
• 主分類號: A61K31/195
• 分類號: A61K31/195
• 代理公司: 柳沈知識產權律師事務所
• 代理人: 黃益芬

技術領域

本發明涉及一種用作新血管形成抑制劑的藥物組合物。

更具體地說，本發明涉及預防或治療與新血管形成相關疾病的藥物，其包含化學結構式(Ⅰ)所代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸：或其藥學可接受鹽為活性成分。

在與新血管形成相關的可以列舉的各種疾病中，其發病原因之一都是由于有新血管形成。這些疾病例如糖尿病性視網膜病、老年性盤狀斑變性、早熟性視網膜病、鐮狀細胞視網膜病、視網膜靜脈閉塞、角膜移植或內障摘除后的新血管形成、新血管青光眼、虹膜發紅、風濕性關節炎、牛皮癬、硬化癥、腫瘤、動脈粥樣硬化外膜中毛細血管的異常生長和長期戴接觸性眼鏡而引起的角膜新血管形成。

技術背景

一般來說，新血管形成的現象是伴隨著由蛋白酶降解基膜、內皮細胞趨化性和增殖、血管內皮細胞分化和再生而引起的新生管腔。新血管形成的現象在生理上發生在黃體形成和胎盤形成中，病理上發生在上述疾病中。例如，在視網膜病中，預先存在的基膜周圍視網膜血管和玻璃體之間的視網膜組織退化，然后，那些構成先存血管的內皮細胞從退化的視網膜組織的接界處遷移，增殖后的內皮細胞充滿了被遷移的內皮細胞之間的空間，遷移至玻璃體視網膜(vitreoretina)的內皮細胞再生新血管，這就導致新血管形成。

新血管形成與多種疾病相關，例如在上述疾病的發生和發展中，新血管的形成起著密切相關的作用。因此進一步的研究發現，對新血管形成有抑制活性的化合物能有效促進這些疾病的預防或治療。新血管形成抑制劑有煙曲霉素類似物(對內皮細胞增殖有抑制作用的微生物代謝產物)、四環抗生素(能抑制膠原酶活性)、和微生物產生的D-葡萄糖基-半乳聚糖硫酸鹽(能干擾結合肝素的血管生成因子與它們的受體的結合)，這些藥物雖都是已知的，但臨床上都不令人滿意。另外，現還沒有足以治愈上述疾病的方法。特別是如果糖尿病性視網膜病患者沒有進行外科治療，就不可能發現新產生的血管退化，因而以以解決新生血管充血引起的視力衰退問題。因此急切希望開發出對新血管形成的抑制有極好效果的藥物。

本發明由上式(Ⅰ)代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸(商品名：曲尼司特(Tranilast)已經被廣泛地用作治療變應性疾病的藥物，所述變應性疾病例如支氣管哮喘、變應性鼻炎、變應性皮炎和變應性結膜炎、和皮膚病例如瘢痕瘤和疤痕肥大。Tranilast對于由變應性反應引起的化學介質釋放、在皮膚組織中成纖維細胞引起的過量膠原的積累、和冠狀動脈平滑肌的過度增殖都具有抑制活性，這些都是已知的。

但是沒有發現Tranilast抑制微血管內皮細胞的增殖和趨化性以及微血管內皮細胞的管腔形成，而且根本不知道Tranilas可用作新血管形成抑制劑。

發明的公開

本發明涉及一種新血管形成抑制劑，其包含化學結構式(Ⅰ)所代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸：或其藥學可接受鹽為活性成分。

本發明涉及一種預防和治療與新血管形成相關疾病的方法，包括施用上述式(Ⅰ)所代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸或其藥學可接受鹽。

本發明涉及上述式(Ⅰ)所代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸或其藥學可接受鹽在制備用于預防和治療新血管形成相關疾病的藥物組合物中的用途。

再者，本發明涉及上述式(Ⅰ)所代表的N-(3,4-二甲氧基肉桂酰基)鄰氨基苯甲酸或其藥學可接受鹽作為新血管形成抑制劑的用途。

附圖的簡要說明

圖1是說明Tranilast對人微血管內皮細胞增殖的抑制作用的示意圖。縱軸表示人微血管內皮細胞數(×10⁴個細胞)，橫軸表示Tranilast的濃度(μg/ml)。圖中的*和**分別表示p＜0.05和p＜0.01的顯著性差異。

圖2是說明Tranilast對人微血管內皮細胞趨化性的抑制作用的示意圖。縱軸表示遷移的人微血管內皮細胞數(細胞數/目測范圍)，橫軸表示Tranilast的濃度(μg/ml)。圖中**表示p＜0.01的顯著性差異。

圖3是說明Tranilast對人微血管內皮細胞管腔形成的抑制作用的示意圖。縱軸表示形成管腔的網絡數目(數)，橫軸表示Tranilast的濃度(μg/ml)。圖中的**表示p＜0.01的顯著性差異。