[發(fā)明專利]含有拉米夫定和齊多夫定的藥用組合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 97180911.9
• 申請(qǐng)日: 1997-10-29
• 公開（公告）號(hào): CN1241142A
• 公開（公告）日: 2000-01-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G·W·古德森;A·W·伍德;K·J·福特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 葛蘭素集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/70
• 分類號(hào): A61K31/70
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 楊九昌

本發(fā)明涉及在單一劑型中含有拉米夫定和齊多夫定藥物的新的藥用組合物，其用于治療哺乳動(dòng)物包括人的疾病。

本發(fā)明涉及在單一劑型中含有拉米夫定和齊多夫定藥物的新的藥用組合物，其用于治療哺乳動(dòng)物包括人的疾病。本發(fā)明特別用于治療病毒感染，尤其是逆轉(zhuǎn)錄病毒，包括人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。

HIV能引起多種臨床疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)及慢性神經(jīng)紊亂。近來出現(xiàn)的各種多-藥(multiple-drug)治療方案對(duì)HIV感染患者的治療有明顯進(jìn)展。在這些多-藥治療方案之前，治療通常局限于具有有限效果的單一藥物治療。

單藥治療方案一般需要長期治療，增加了不需要的副作用的發(fā)生率。再者，單一藥物治療尤其易致HIV病毒突變，而產(chǎn)生HIV耐藥變體。

多-藥療法的應(yīng)用可降低HIV耐藥毒株的產(chǎn)生，原因是一種藥物通常能清除對(duì)其它藥物的變異。多-藥療法甚至可以在足以消除體內(nèi)HIV的時(shí)間內(nèi)抑制HIV病毒的復(fù)制。

現(xiàn)代多藥成功治療HIV經(jīng)常需要遵循綜合治療方案，其需要每日服用許多不同的藥物，準(zhǔn)確的時(shí)間間隔服藥，且小心注意膳食。應(yīng)用這種綜合治療方案，患者不遵循這種綜合治療方案是個(gè)眾所周知的問題。見Goodman?&?Gilman，臨床藥理學(xué)基礎(chǔ)，第9版，1704-1705(1996)，結(jié)合本發(fā)明中作為參考。在治療HIV中，患者的不依從性是個(gè)嚴(yán)重的問題，因?yàn)檫@種不依從性可能導(dǎo)致產(chǎn)生HIV多重抗藥性毒株。

通常包括在HIV的多藥治療方案中的許多化合物中的兩個(gè)是拉米夫定和齊多夫定。拉米夫定(也稱作3TC^TM)是一種合成的核苷類似物，化學(xué)名為(2R，順)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-噁硫烷(oxathiolan)-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮。拉米夫定也被稱為(-)-2`，3`-二脫氧，3`thyacytidine。已證實(shí)拉米夫定對(duì)人免疫缺陷病毒(HIV)和其它病毒如肝炎B具有抗病毒活性。拉米夫定由Glaxo?Wellcome?Inc.提供，商品名為EPIVIR^TM。拉米夫定及其抗HIV的應(yīng)用在EP0382526和WO91/17159中說明。拉米夫定的結(jié)晶形式在WO92/21676中說明。拉米夫定與其它逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，特別是齊多夫定的組合在WO92/20344中說明。

齊多夫定，化學(xué)名為3`-疊氮基-3`-去氧胸苷，是由GlaxoWellcome?Inc.提供(商品名為RETROVIR^TM)的治療HIV及其它病毒的嘧啶核苷類似物。齊多夫定在美國專利No.4,818,538,4,828,838，4,724,232，4,833,130和4,837,208中被進(jìn)一步描述，其全部內(nèi)容結(jié)合到本文中作為參考。

1995年11月，F(xiàn)DA準(zhǔn)許加速批準(zhǔn)拉米夫定與齊多夫定結(jié)合用于一線治療成人與兒童的HIV感染。當(dāng)拉米夫定與熟知的HIV復(fù)制的抑制劑結(jié)合時(shí)，其顯示出意想不到的優(yōu)點(diǎn)。特別是拉米夫定與齊多夫定結(jié)合應(yīng)用時(shí)，拉米夫定顯示出協(xié)同抗病毒的效果。在對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，與拉米夫定和齊多夫定的聯(lián)合治療延緩了HIV耐齊多夫定突變的出現(xiàn)。

藥用粉末及顆粒中活性成分的分離是一個(gè)被廣泛認(rèn)識(shí)的問題，其能導(dǎo)致在最后的劑型中活性成分分散不均勻。其中一些與分離有關(guān)的主要因素為粒子的大小、形狀和密度。在制備包括具有不同密度及不同粒子大小的多種活性成分的單一均勻片劑時(shí)，分離是特別麻煩的問題。恰恰是這些分離問題妨礙了以前制備含拉米夫定和齊多夫定片劑的設(shè)想。雖然混合的調(diào)和物最初是均勻的，但在處理物料時(shí)及壓片前這些活性成分分離。

流動(dòng)劑(glidant)是傳統(tǒng)上被用于通過降低粒子間摩擦而改善顆粒和粉末流動(dòng)性質(zhì)的物質(zhì)。見Lieberman，Lachman，&Schwartz，藥物劑型：片劑，1卷，177-178頁(1989)，通過引用結(jié)合到本發(fā)明中。流動(dòng)劑一般在臨壓片前加入到藥用組合物中以助于顆粒物質(zhì)流到壓片機(jī)的模具槽腔內(nèi)。流動(dòng)劑包括：膠態(tài)二氧化硅、無滑石石棉、硅酸鋁鈉、硅酸鈣、粉末纖維素、微晶纖維素、玉米淀粉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、金屬的硬脂酸鹽、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、stearowet?C，淀粉、淀粉1500、十二烷基硫酸鎂和氧化鎂。

對(duì)藥用組合物的分離問題的研究驚奇地表明：可用流動(dòng)劑來加強(qiáng)及幫助組分的均勻混合。本發(fā)明的新型組合物在壓片之前的處理中采用流動(dòng)劑來達(dá)到及保持活性成分的均勻性。