[發明專利]一種穩定的含有前列腺素E1的可注射組合物

無效

• 申請號: 97119985.X
• 申請日: 1997-10-30
• 公開（公告）號: CN1182592A
• 公開（公告）日: 1998-05-27
• 發明（設計）人: 金哲;李星泰;盧升均;金應培
• 申請（專利權）人: 新豐制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/557
• 分類號: A61K31/557;A61K9/19
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王維玉

本發明涉及一種穩定的含有前列腺素E₁的可注射組合物。更具體地說，本發明涉及穩定的可注射組合物，此組合物可通過下列方法制備：將前列腺素E₁溶于檸檬酸鈉/檸檬酸的緩沖溶液中，在無菌條件下過濾得到濾液，并凍干濾液，當組合物放置很長時間時其中的前列腺素E₁也可穩定保存。

眾所周知前列腺素E₁用作血管舒張藥，并在臨床上廣泛地用于治療男性性功能紊亂如勃起功能失調等，和對初次生產加速宮縮以及在孕后期加速生產。然而前列腺素E₁有一些缺點，它在溶液中很不穩定，因而制備的可注射制劑很難長期保存，另外注射時還感覺很疼痛。

本發明人經廣泛地研究得到穩定的前列腺素E₁的可注射制劑，此制劑沒有上面所述的缺點，是依靠不同的穩定劑將前列腺素E₁制備成可注射制劑。結果是，我們已證實當前列腺素E₁以上面提到的某組合物的可注射制劑形式制備時，穩定的前列腺素E₁的可注射組合物可以達到上述目的，從而完成了本發明。

因此，本發明的目的是提供一種穩定的含有前列腺素E₁的可注射組合物。

另外，本發明的另一個目的是提供一穩定的可注射的組合物，其制備方法是將前列腺素E₁溶于檸檬酸鈉/檸檬酸的緩沖溶液中，在無菌條件下過濾所得到濾液，并凍干濾液。

以上描述了本發明的一些較確切的目的。這些目的應該解釋為只在說明本發明的一些較確切的特征和應用。在本發明公開范圍內，以不同的方式改進本發明，而應用本公開的發明，可以得到許多其它有益的結果。因而，參考本發明公開以及權利要求書所限定的本發明范圍，可以了解其它目的和更全面的理解本發明。

本發明涉及一穩定的可注射組合物，此組合物制備方法是將前列腺素E₁溶于檸檬酸鈉/檸檬酸的緩沖溶液中，在無菌條件下過濾得到濾液，并凍干濾液。

更具體地說，據本發明穩定的前列腺素E₁的注射組合物制備方法是將前列腺素E₁溶于pH值4.0的檸檬酸鈉/檸檬酸的緩沖溶液中，得到溶液在無菌條件下過濾，然后在小瓶中凍干濾液。

為了得到更穩定的制劑，在本發明的可注射組合物中活性成份前列腺素E₁可優選地采用與環糊精形成籠形包合物的形式，環糊精例如，α-環糊精、β-環糊精或其衍生物如二甲基-β-環糊精、羧基甲基-乙基-β-環糊精等。當前列腺素E₁由環糊精籠形包合時，相對于1份重量的前列腺素E₁，所用環糊精的適合比率為10-50份重量，優選30-35份重量。前列腺素E₁對溫度很敏感，因而環化反應中不能加熱。因此，當相對于1份重量的前列腺素E₁，環糊精的重量少于10份時，環化反應不能發生，而當相對于1份重量的前列腺素E₁，環糊精的重量大于50份時，生產費用增加，并且因為增加所用溶劑的量(包括緩沖液、蒸餾水等)使凍干時間延長。所以優選的是控制環糊精的量在上述給出的范圍內。

在本發明的可注射組合物中，所用的檸檬酸鈉/檸檬酸的緩沖溶液的量應能將組合物的pH值調節到約4.0。一般而言，相對于1份重量的前列腺素E₁，所用適合的檸檬酸鈉/檸檬酸的緩沖溶液體積為130,000-200,000份，優選體積為160,000-180,000份。

此外，在本發明的可注射組合物中，如果適合，可加入一種常規的疼痛減輕劑如苯甲醇、氯丁醇等來減輕注射時的疼痛。另外，本發明組合物在注射制劑制備時，可進一步包含常規的藥學上可接受的添加物，例如等滲劑、防腐劑、凍干賦形劑(如甘露糖醇、乳糖之類的糖)。

有上述組分的本發明前列腺素E₁的注射組合物具有先前的前列腺素注射劑所沒有的優點，因為活性成分前列腺素E₁在長時間的貯藏中不發生變質和降解，此制劑可長期穩定地使用。

基于前列腺素E₁的基本藥學上活性為血管舒張活性，本發明的前列腺素E₁注射組合物可在臨床上應用，特別是治療男性性功能紊亂，如陰莖勃起功能失調。