[發明專利]應用去甲司來吉蘭的方法和醫藥組合物

無效

• 申請號: 96192486.1
• 申請日: 1996-01-11
• 公開（公告）號: CN1178462A
• 公開（公告）日: 1998-04-08
• 發明（設計）人: C·D·布路梅;A·R·迪桑托
• 申請（專利權）人: 薩默塞特藥品有限公司
• 主分類號: A61K31/135
• 分類號: A61K31/135
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉元金,楊九昌

發明領域

本發明涉及使用司來吉蘭(Selegiline)代謝物即去甲司來吉蘭及其對映體內去甲司來吉蘭的方法和醫藥組合物。具體地說，本發明提供這些藥劑用于司來吉蘭反應性疾病和病癥的組合物和方法。

發明背景

兩種獨特的單胺氧化酶是技術上已知的：單胺氧化酶A(MAO-A)和單胺氧化酶B(MAO-B)。給這些酶編碼的cDNA顯示不同的啟動子區域和獨特的外顯子部分，表明它們是在不同的基因位置上獨立編碼的。此外，這兩種蛋白質的分析已經顯示其各自氨基酸順序的差異。

已發現能選擇性抑制MAO-B的第一種化合物是R-(-)-N-甲基-N-(丙-2-炔基)-2-氨基苯基丙烷，也稱為L-(-)-狄普尼爾(deprenyl)、R-(-)-狄普尼爾或司來吉蘭。司來吉蘭有如下結構式：

司來吉蘭在MAO-B抑制方面的選擇性對于其經口給藥的安全性形象是重要的。苯環丙胺(三十多年前引進但隨后因其嚴重的高血壓副作用而被淘汰的一種MAO抑制劑)，與司來吉蘭相反，是一種非選擇性的MAO抑制劑。苯環丙胺的急性毒性起因于MAO-A的抑制，這干擾了酪胺的代謝。酪胺通常是在胃腸道中由MAO-A代謝的，但當MAO-A受抑制時，在食用含酪胺食品如奶酪、啤酒、鯡魚等之后酪胺吸收就會增加。這導致兒茶酚胺釋放而會引起高血壓危機，產生“奶酪效應”。Goodman和Gilman把這種效應表征為與MAO-A抑制劑相聯系的最嚴重毒性效應。

司來吉蘭的代謝物之一是它的N-去甲類似物。在結構上，這種去甲司來吉蘭代謝物是下式仲胺的R-(-)-對映體形式：

在此之前，人們還不知道去甲司來吉蘭有藥物上有用的，與MAO有關的效應，即對MAO-B的強烈和選擇性抑制效應。在確定去甲司來吉蘭對于本發明目的的有用性的過程中，更完全地表征了去甲司來吉蘭與MAO有關的效應。這種表征已經確定，去甲司來吉蘭有極微弱的MAO-B抑制效應，而且與司來吉蘭相比，在對MAO-B的選擇性方面無任何優勢。

例如，本表征確定了司來吉蘭在人體血小板中對MAO-B的IC₅₀值為5×10^-9M，而去甲司來吉蘭的IC₅₀值為4×10^-7M，表明后者作為MAO-B抑制劑的藥效比前者小大約80倍。在測定大鼠皮質富線粒體級分中MAO-B和MAO-A的抑制作用的下列數據中可以看到類似特征：