[發明專利]抗糖皮質激素藥物

無效

• 申請號: 96180161.1
• 申請日: 1996-02-01
• 公開（公告）號: CN1213964A
• 公開（公告）日: 1999-04-14
• 發明（設計）人: S·D·布爾拉科夫;D·D·亨肯;K·G·蘇爾科夫;V·V·泰茲
• 申請（專利權）人: S·D·布爾拉科夫;D·D·亨肯;K·G·蘇爾科夫;V·V·泰茲
• 主分類號: A61K31/045
• 分類號: A61K31/045;A61K31/075;A61K31/11
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 陳文青

發明領域

本發明涉及藥物，特別是非甾族化合物的天然物的抗糖皮質激素制劑，即，該制劑的化學結構中不含甾核(steran?nucleus)。本發明的目的是防御哺乳動物的身體細胞受到糖皮質激素的作用。

背景技術

已知下列抑制糖皮質激素物質可用于藥物：

1．在不同階段抑制甾族激素合成的物質(在合成甾族激素的各個段進行催化的酶的抑制劑[I])：

a)二苯基甲烷衍生物，如氨苯丁酮B(它在羥化酶的11-β-、17-和21-段抑制了甾族激素的合成)：

b)吡啶衍生物(SU-c系列)，如metirapon(它在羥化酶的11-β-段抑制了甾族激素的合成)；

c)取代的α,α-谷氨酰胺，如氨魯米特(aminoglutetimide)(它通過抑制20-α-羥化酶和C20、C-22-釋放酶(liase)來阻礙從膽固醇合成17-乙炔睪甾酮)；

d)甾族物質，

如腈環氧雄烷(3β-取代的甾族-3β-羥基-5-雄甾烷-17-酮)，它抑制了3β-脫氧甾族羥化酶-5,4-異構酶[4]。

2．抑制糖皮質激素與激素受體相互作用的物質：

a)甾族物質，

如米非司酮(11β-取代的甾族衍生物-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙-1-炔基)-雌-4,9-二醇-3-酮)，它在糖皮質激素受體上作用以形成不能引發糖皮質激素作用機制的配合物[3]；

b)非甾族物質[2]，如鹽酸屈他維林(一種異喹啉的衍生物-1-(3,4-二乙氧基苯基亞甲基)-6,7-二乙氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉)或乙酰水楊酸[5]。

上述制劑作為組份摻入各種藥物中具有決定性的抗糖皮質激素作用。

也已知上述制劑有許多明顯的缺陷：

1．依賴靶向酶，抑制糖皮質激素合成的制劑也抑制其它甾族激素(如性甾族化合物和/或礦物類皮質激素的合成)，并引起被抑制的酶的以前所作用的物質的積累，該物質也顯示出激素活性。

2．第二組制劑的特異性作用水平很低，即，除了抗糖皮質激素作用外，它們也有其它的甾族類抗激素作用。

3．所有的甾族物質以一種方式或其它方式在人體器官中干擾甾族化合物的平衡。這類物質可形成具有不同于最初給予病人的物質活性的代謝物。

在上述米非司酮制劑(RU486)制劑中，含甾核的藥物最沒有上述的缺陷，它在阻滯糖皮質激素受體中的特異性最強，其藥理作用最接近于本申請的藥物組。在如[3]和[6]中對米非司酮作了更為詳盡的闡述。在本申請中，米非司酮將與本申請的抗糖皮質激素藥物(下面稱為“提議藥物”)進行藥效對比。與它的優點一起，米非司酮象其它類似物也有許多缺點：

-僅在高劑量下有效(400毫克/天)；

-其結構含甾核；

-它影響性甾族化合物、孕激素和礦物類皮質激素的受體。

也已知昆蟲信息激素(pheromones)，即昆蟲產生和分泌入環境的物質，具有特定的氣味，它可對相同類型的昆蟲敏感膜中的特定(信息激素)受體產生作用，這使昆蟲產生典型的行為反應或程序，如吸引異性的昆蟲到達特定的相遇點，制備肥料等[8]。

信息激素的一組特別包括，長鏈脂族不飽和醇、醚和乙酸酯，含有10-21個碳原子的直鏈烴鏈。該組的信息激素可用作家用和農用殺蟲劑[7,8]。

上述信息激素和它們的合成類似物和衍生物的理化性質(特別是長鏈烴結構具有的顯著的疏水性質)很容易溶于脂肪，并能摻入生物膜中，改變這類膜的物理和機械性質(液化性、滲透能力)。后者的性質使所述的信息激素可用作制備增加膜透皮滲透能力的制劑中的一個組份[10]。

給定的信息激素的疏水傾向解釋了它們在這類信息激素的生物性質在目前醫學和生物學中的應用。這類性質是：

1)麻醉性質，使這類信息激素用作麻醉劑[11]；

2)抑制細菌[12]和病毒[13,14]的能力，使它們可用于醫學和生物學；

3)誘發溶紅血球的能力[15]，使它們可用作溶紅血球的誘發劑[15]。

很顯然，上述給定信息激素和它們的合成類似物和衍生物的公知性質及其這類信息激素、類似物和衍生物在化妝品、農業和生物學上的應用與抗糖皮質激素活性無關(其具體證據將在下面作闡述)；這解釋了為什么我們所知的專家們對上述物質在產生抗糖皮質激素作用方面應用沒有興趣。

發明詳述