[發明專利]新的甾族化合物在制藥中的應用

無效

• 申請號: 96100575.0
• 申請日: 1992-02-03
• 公開（公告）號: CN1058724C
• 公開（公告）日: 2000-11-22
• 發明（設計）人: Ｐ·Ｈ·安德森;Ｂ·Ｉ·阿克塞爾森;Ｒ·Ｌ·布拉特桑德;Ａ·Ｂ·特萊恩
• 申請（專利權）人: 阿斯特拉公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61K31/57;A61P11/06;A61P31/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王景朝

本發明涉及新的、具有消炎和抗過敏活性的化合物及其制備方法。本發明還涉及含有這些化合物的藥物組合物和所述化合物的藥理學應用方法。

本發明的目的是提供具有消炎、免疫抑制和抗過敏活性的糖皮質甾類或其藥物組合物，所述糖皮質甾類或其藥物組合物在給藥部位(如：呼吸道內、皮膚上、腸內、關節內或眼內)具有很高的活性，在將其直接給于既定的目標區域時，由此而造成的糖皮質激素全身反應很低。

已經知道，糖皮質甾類(GCS)可用于局部治療炎癥、過敏性疾病和免疫性疾病如呼吸道疾病(如氣喘、鼻炎)、皮膚病(如濕疹、牛皮癬)或腸道疾病(潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎(MorbusCrohn))。當用糖皮質甾類局部治療時，其在臨床上比全身治療(如使用糖皮質甾類片劑)優越，特別是由于必需劑量的降低而在減小疾患局域之外糖皮質甾類的副作用方面。為了在例如嚴重的呼吸道疾病中達到更高的臨床優越性，GCS必須具有合適的藥理分布。他們不僅應該在給藥部位具有很高的內在糖皮質甾類活性，而且也應該能在吸收到全身循環前后快速失活。

本發明的目的之一是提供新的GCS化合物。所述新化合物的特征是在用藥部位具有很高的消炎、免疫抑制和抗過敏的效力，特別是它們可以明顯地改善該效力與在治療區域外誘發GCS作用的活性之間的關系。

本發明的化合物是下述通式化合物的22R或22S差向異構體，式中X₁和X₂相同或不同，各代表氫原子或氟原子，其前提是X₁和X₂不同時為氫原子。

由于22位碳原子的手性，式(I)的22R和22S單個差向異構體可以用下述方式闡明：式中X₁和X₂如上所定義。??

上述式I的差向異構體22R和22S分別定義為含有不多于2％(重量)、最好是不多于1％(重量)的另一差向異構體的化合物。

優選的本發明化合物是下式結構所示的22R和22S差向異構體：

優選的甾族化合物在22位碳原子上具有R構型。

式I的16α，17α-縮醛可以由下式化合物與下式醛反應來制備，式中X₁和X₂具有上面給定的意義。

該反應通過將甾族化合物加到所述醛與酸催化劑如高氯酸、對甲苯磺酸、鹽酸等一起在醚、最好是二噁烷中或在乙腈中的溶液中進行的。

式I化合物也可以通過下述相應的16α，17α-丙酮化合物與下述的醛進行縮醛轉移反應來制備：式中X₁和X₂具有上述給定的意義。

所述反應是通過將所述甾族化合物加到所述醛與酸催化劑如高氯酸、對甲苯磺酸、鹽酸一起在醚、最好是二噁烷中或在乙腈中的溶液中進行的。

所述反應也可以在烴類反應介質、最好是異辛烷中或在鹵代烴、最好是二氯甲烷或氯仿中進行，上述孕甾烷衍生物(16，17-丙酮化合物或16，17-二醇)在所述烴類反應介質中的溶解度小于1mg/l。

所述反應由氫鹵酸或有機磺酸如對甲苯磺酸催化。

所述反應在反應介質(當該反應在烴類溶劑中進行時)中在小顆粒的惰性材料如玻璃、陶瓷、過篩二氧化硅(砂)或惰性金屬粒子如粒狀不銹鋼或鈦存在下進行。

通過重結晶法代替較昂貴的層析方法，便可僅得到22R-差向異構體，該異構體的純度足以用作藥物。

當在烴類中進行反應時，甾體-催化劑配合物將形成大粘塊，后者使攪拌和有效地反應難以進行。

為了解決這一問題，使用小顆粒惰性材料并有效地進行攪拌以防止大塊物的形成，代之以將甾體-催化劑配合物分成圍繞著所述顆粒的薄層。由此大大增大了反應表面，并使與羰基化合物的反應進行得非常快。

在本方法中所用的惰性顆粒材料，最好是二氧化硅(SiO₂)，應該由可自由流動的小顆粒組成。粒度為0.1-1.0mm。優選為0.1-0.3mm。在該反應中所用的量為1∶5-1∶50，優選為1∶20。

氫鹵酸應該理解為氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸和氫碘酸以及相應的氧鹵酸如高氯酸。