[發(fā)明專利]巰基乙酰胺二硫化物衍生物，其制備方法及含有它們的藥物組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 94194999.0
• 申請日: 1994-12-13
• 公開（公告）號: CN1046512C
• 公開（公告）日: 1999-11-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G·A·弗賴恩;D·W·貝特;A·M·沃肖斯凱;S·邁迪;J·F·弗倫奇;J·H·凱尼
• 申請（專利權(quán)）人: 默里爾藥物公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07K5/06;A61K31/55;A61K38/05;C07D487/04;C07D498/04;C07D513/04;A61K31/495;A61K31/535;A61K31/54;//;22300;22100)
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 張?jiān)?/td>

發(fā)明背景

腦啡肽酶，或者更具體地，肽鏈內(nèi)斷酶-24.11是一種哺乳動(dòng)物胞外酶，它參與某些循環(huán)調(diào)節(jié)肽的代謝降解。該酶是Zn⁺²-金屬肽酶，它通過在疏水部分的氨基斷裂胞外酶而發(fā)揮作用，從而滅活調(diào)節(jié)信使的肽。

腦啡肽酶參與各種循環(huán)調(diào)節(jié)肽的代謝降解，這些肽包括內(nèi)啡肽，例如β-內(nèi)啡肽和腦啡肽，心房利鈉肽(ANP)以及其它循環(huán)調(diào)節(jié)肽。

內(nèi)啡肽是天然的多肽，它可結(jié)合到大腦不同區(qū)域的嗎啡受體上，從而通過提高痛覺閾而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。內(nèi)啡肽有多種包括，包括α-內(nèi)啡肽、β-內(nèi)啡肽，γ-內(nèi)啡肽以及腦啡肽。腦啡肽，即甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽是大腦組織神經(jīng)末梢、脊髓和胃腸道中的五肽。如同其它內(nèi)啡肽一樣，腦啡肽通過結(jié)合大腦中的嗎啡受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。通過抑制腦啡肽酶而抑制了天然內(nèi)啡肽和腦啡肽的代謝降解，因此產(chǎn)生強(qiáng)的內(nèi)啡肽-或腦啡肽介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛效果。腦啡肽酶的抑制可以用于患有急性或慢性疼痛的患者。腦啡肽酶的抑制也可以用于產(chǎn)生抗抑郁效果并且可以降低與鴉片或嗎啡給藥終止相關(guān)的戒斷癥狀的嚴(yán)重性。此外，抑制腦啡肽酶也可用于治療腸過敏綜合癥。

ANP是指一類天然肽，它們參與血壓、鈉和水的自身穩(wěn)定性調(diào)節(jié)。已發(fā)現(xiàn)ANP的長度從約21至約126個(gè)氨基酸不等，具有一個(gè)或多個(gè)17氨基酸二硫化物環(huán)序列(不同的氨基和羧基端序列連接到半胱氨酸部分)的普通結(jié)構(gòu)特征。已發(fā)現(xiàn)ANP結(jié)合到不同組織的特定結(jié)合位點(diǎn)，包括腎、腎上腺、主動(dòng)脈和親合力為約50pM至約500nM的血管平滑肌[Needleman,Hypertension7,469(1985)]。此外，認(rèn)為ANP可結(jié)合到大腦中的特定受體上，可能是作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和常規(guī)的外周激素。

ANP的生物性質(zhì)包括強(qiáng)的利尿/促尿鈉排泄和血管擴(kuò)張/低血壓作用以及對血管緊張肽原酶和醛固酮分泌的抑制作用[deBold,Science230,767(1985)]。通過抑制腦啡肽酶而抑制了天然ANP的代謝降解，從而產(chǎn)生強(qiáng)ANP-介導(dǎo)的利尿、促尿鈉排泄、低血壓、醛固酮減少作用。腦啡肽酶的抑制可用于患有特征為體液、電解質(zhì)、血壓、眼內(nèi)壓、血管緊張肽原酶異常疾病的患者，或者醛固酮自身穩(wěn)定性異常疾病，例如高血壓、腎病、醛固酮過少癥、心臟肥大、青光眼和充血性心力衰竭的患者。

另外，本發(fā)明化合物是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。ACE是一種肽基二肽酶，可催化血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ是一種血管收縮劑，它也可刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮。因此，抑制ACE可用于患有高血壓和充血性心力衰竭的患者[參見William?W.Douglas,″Polypeptides-Angiotensin,Plasma?Kinins,and?Others″，第27章，inGoodman?and?Gillman′s?the?Pharmacological?Basis?of?Therapeutics，第7版，1985，第652-3頁，MacMillan?Publishing?Co.,New?York,NewYork]。此外，已發(fā)現(xiàn)ACE抑制劑可用于治療識別障礙[德國申請第3901-291-A號，1989年8月3日出版]。