[發(fā)明專利]依托泊甙磷酸酯和依托泊甙的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 94118214.2
• 申請(qǐng)日: 1994-11-04
• 公開（公告）號(hào): CN1046290C
• 公開（公告）日: 1999-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: Ｌ·Ｊ·希爾沃伯格;Ｐ·夫埃米舍逖;Ｊ·Ｌ·迪隆;Ｊ·Ｊ·猶舍爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 布里斯托爾－米爾斯·斯奎布公司
• 主分類號(hào): C07H17/04
• 分類號(hào): C07H17/04
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 李瑛

本發(fā)明涉及制備抗癌化合物的新方法和制備這些抗癌化合物的新的中間體。本發(fā)明尤其涉及制備4’-去甲表鬼臼脂素甙4’-磷酸酯的方法和用于制備這些磷酸酯的中間體化合物。特別是本發(fā)明涉及到制備依托泊甙磷酸酯和由依托泊甙磷酸酯制備依托泊甙的方法。

依托泊甙和替尼泊甙是4’-去甲表鬼臼脂素甙衍生物，廣泛用于臨床治療癌癥。尤其在美國已被批準(zhǔn)治療小細(xì)胞肺癌和睪丸癌。然而依托泊甙水溶解度有限，使制成適宜的劑型有困難。

為了提高依托泊甙的水溶解度和提高用藥的能力，制成了依托泊甙磷酸酯作為前藥。依托泊甙磷酸酯在體內(nèi)代謝成依托泊甙后才可被機(jī)體利用。一個(gè)水溶性前藥的實(shí)例敘述于美國專利4,904,768，該專利公開了在4’-位帶有磷酸酯基的4’-去甲表鬼臼脂素衍生物，為水溶性前藥。其中公開的一個(gè)實(shí)例是依托泊甙4’-磷酸酯。依托泊甙4’-磷酸酯的制法是將依托泊甙與三氯氧化磷反應(yīng)后，水解，或?qū)⒁劳胁催芭c氯代磷酸二苯酯反應(yīng)，再氫化除去苯基。

表鬼臼脂素甙的制備還公布于美國專利No.4,997,931中。4’-去甲表鬼臼脂素甙的制備方法是將4’-保護(hù)的4’-去甲表鬼臼脂素與保護(hù)的糖縮合。生成的化合物再經(jīng)衍生化，生成相應(yīng)的4’-磷酸酯。

以前制備依托泊甙和依托泊甙磷酸酯的方法有代表性的是需要將酚加以保護(hù)，再與經(jīng)保護(hù)的糖結(jié)合，然后除掉保護(hù)基因。此外，這些方法多數(shù)需要對(duì)羥基和磷酸酯基進(jìn)行保護(hù)。不同的保護(hù)基需要多個(gè)步驟以除去各個(gè)保護(hù)基因。除去保護(hù)基各步常常需要酸性或堿性條件，這會(huì)使終產(chǎn)物降解，使收率降低。

依托泊甙磷酸酯通常由依托泊甙經(jīng)磷酸化和除去保護(hù)基等附加步驟來制備。這些多步驟反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致所需化合物的總收率降低，并由于在依托泊甙上的甙羥基不希望有磷酸化反應(yīng)，使成本增高并且難以制備這些化合物。

本發(fā)明涉及一種制備4’-去甲表鬼臼脂素甙4’-磷酸酯，特別是依托泊甙磷酸酯的方法，該方法是將新的被保護(hù)的糖與新的被保護(hù)的4’-去甲基-4-表鬼臼脂素-4’-磷酸酯偶聯(lián)。更具體地說，本發(fā)明涉及二(芳甲基)保護(hù)的糖和四芳甲基保護(hù)的4’-去甲基-4-表鬼臼脂素甙4’-磷酸酯和由此制備依托泊甙磷酸酯的方法。在羥基和磷酸酯基上的芳甲基保護(hù)基可以是相同的，也可以是不同的，優(yōu)選為芐基或被如下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的芐基：C_1-4烷基、羥基、苯基、芐基、鹵素、烷氧基、硝基、羧酸及其酯。4’-去甲基-4-表鬼臼脂素-4’-磷酸二(芳甲基)酯的制法是在適當(dāng)溶劑中將酚與亞磷酸二(芳甲基)酯、四鹵甲烷、三乙胺和酰化催化劑反應(yīng)。

按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例，被保護(hù)的糖是2,3-二-O-芐基-4,6-O-亞乙基-α,β-D-吡喃葡萄糖，后者在溶劑中與4’-去甲基-4-表鬼臼脂素磷酸二芐酯偶聯(lián)，生成四芐基保護(hù)的依托泊甙磷酸酯。被保護(hù)的依托泊甙4’-磷酸酯經(jīng)結(jié)晶或重結(jié)晶回收C-1”-β-端基異構(gòu)體。甙基及磷酸酯基上的保護(hù)基經(jīng)氫化或其它適宜方法可同時(shí)被除去，生成依托泊甙磷酸酯。

整個(gè)過程可有效率地生成純凈的依托泊甙4’-磷酸酯，而無需另行純化。被保護(hù)的二芐基-4-(2,3-二-O-芐基-4,6-O-亞乙基-β-D-吡喃葡糖基)-4’-二甲基-4-表鬼臼脂素-4’-磷酸酯容易自反應(yīng)介質(zhì)中結(jié)晶出來，或重結(jié)晶出來，以基本純凈的形式分離出C-1”-β體。所需的端基異構(gòu)體的分離通常只經(jīng)過一步結(jié)晶就可得到。

具體地說，本發(fā)明涉及一種制備式Ⅴ化合物的方法，該方法包括將式Ⅲb化合物與式Ⅱ化合物在路易斯酸存在下于反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)，式中R₁是芳甲基羥基保護(hù)基，R₂是芳甲基或兩個(gè)R₂基共同是C_1-5亞烷基，R₃是芳甲基，R₁、R₂和R₃是相同的或不同的，反應(yīng)生成式Ⅳb化合物，選擇性地結(jié)晶出式Ⅳb化合物的C-1”-β端基異構(gòu)體，然后除去羥基和磷酸酯基保護(hù)基，若R₂是芳甲基羥基保護(hù)基，則使化合物Ⅳb與具有1-5個(gè)碳原子的羰基或其縮醛等同物反應(yīng)。

本發(fā)明的另一方面是一種制備式Ⅵ化合物的方法，該方法包括將式Ⅴ化合物于緩沖溶液中與磷酸酶反應(yīng)以除去磷酸酯，得到式Ⅵ的該化合物。