[發明專利]依托泊甙磷酸酯和依托泊甙的制備方法

無效

• 申請號: 94118214.2
• 申請日: 1994-11-04
• 公開（公告）號: CN1046290C
• 公開（公告）日: 1999-11-10
• 發明（設計）人: Ｌ·Ｊ·希爾沃伯格;Ｐ·夫埃米舍逖;Ｊ·Ｌ·迪隆;Ｊ·Ｊ·猶舍爾
• 申請（專利權）人: 布里斯托爾－米爾斯·斯奎布公司
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李瑛

1．制備式Ⅴ或式Ⅵ化合物的方法，該方法包括用磷酰化劑對式Ⅰ化合物磷酰化生成式Ⅱ的被保護的4’-去甲基-4-表鬼臼脂素-4’-磷酸酯式中R₃是磷酸芳甲基酯保護基，使該式Ⅱ化合物在路易斯酸存在下與式Ⅲ的被保護的糖反應，生成式Ⅳ化合物，式中R₁是芳甲基羥基保護基；分離出式Ⅳ的C-1”-β體；除去羥基和磷酸酯基保護基，生成式Ⅴ的化合物：用磷酸酶選擇性地處理所說的式Ⅴ化合物，生成式Ⅵ化合物。

2．權利要求1的方法，還包括使所說的式Ⅰ的酚于溶劑中與亞磷酸二(芳甲)酯、四鹵甲烷、叔胺和酰化催化劑反應，生成式Ⅱ的被保護的磷酸酯。

3．權利要求2的方法，其中所說的亞磷酸二(芳甲)酯是亞磷酸二芐酯。

4．權利要求2的方法，其中所說的四鹵甲烷是CCl₄，所說的叔胺是N,N’-二異丙基乙胺，所說的酰化劑是N,N-二甲氨基吡啶。

5．權利要求1的方法，其中R₁和R₃可相同或不同，為被以下一個或多個基團取代的取代芐基；C_1-4烷基、羥基、苯基、芐基、鹵素、烷氧基和硝基、羧酸及其酯。

6．權利要求1的方法，該方法包括使式Ⅱ的化合物在鹵代或非鹵代溶劑中與化合物Ⅲ反應。

7．權利要求6的方法，其中所說的非鹵代溶劑是乙腈。

8．權利要求1的方法，所說的分離式Ⅳ的C-1”-β端基異構體的步驟包括將所說的式Ⅳ化合物溶解于醇中，對所說的式Ⅳ化合物重結晶，生成的沉淀是基本上純凈的式Ⅳ的C-1”-β體，并回收所說的沉淀。

9．權利要求1的方法，所說的分離式Ⅳ的C-1”-β端基異構體的步驟包括在一反應介質中使化合物Ⅱ與化合物Ⅲ反應，直接向所說的反應介質中加入醇，使所說的化合物Ⅳ的C-1”-β端基異構體結晶，并分離出基本上是端基異構體純的化合物Ⅳ的C-1”-β端基異構體的晶體。

10．制各式Ⅴ化合物的方法，該方法包括在室溫至-40℃下使Ⅲb化合物在鹵代或非鹵代溶劑中和在路易斯酸存在下與式Ⅱ化合物反應，式中R₁是芳甲基羥基保護基，R₂是芳甲基或兩個R₂基共同是C_1-5亞烷基，式中R₃是芳甲基，R₁,R₂和R₃是相同或不同的，生成式Ⅳb化合物使式Ⅳb化合物的C-1”-β體結晶，隨后同時除去羥基和磷酸酯基保護基。

11．權利要求10的方法，其中R₁和R₂是芐基。

12．權利要求10的方法，其中所說的羥基和磷酸酯基保護基通過在貴金屬催化劑的存在下室溫氫化同時被除去。

13．權利要求12的方法，其中所說的貴金屬是鈀。

14．權利要求10的方法，其中兩個R₂基是亞乙基，在除去所說的保護基之前，所說的結晶步驟包括回收所說的式Ⅳb化合物，將其溶解在溶劑中，加入有效量的醇使化合物Ⅳb的C-1”-β體析出，回收所說的C-1”-β端基異構體。

15．權利要求14的方法，其中所說的醇是甲醇。

16．權利要求10的方法，其中兩個R₂基是亞乙基，所說的結晶步驟包括將醇直接加到鹵代或非鹵代溶劑中使所說的化合物Ⅳb的C-1”-β端基異構體結晶并分離出基本上是端基異構體純的化合物Ⅳb的C-1”-β體的晶體。

17．權利要求16的方法，其中所說的醇為甲醇。

18．權利要求10的方法，其中所說的路易斯酸是三氟化硼醚合物。

19．權利要求10的方法，其中所說的溶劑為乙腈。