[發明專利]紫杉酚中間體的制備方法

無效

• 申請號: 93103662.3
• 申請日: 1990-05-30
• 公開（公告）號: CN1064958C
• 公開（公告）日: 2001-04-25
• 發明（設計）人: 羅·Ａ·赫頓
• 申請（專利權）人: 佛羅里達州立大學
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08;C07D305/14
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 陳季壯

本發明涉及新的β-內酰胺，它們的制備方法以及使用這種β-內酰胺制備紫杉酚的方法。

萜烴中的紫杉烷(taxane)族(紫杉酚是其中的一員)，在生物和化學領域已引起了人們的極大關注。紫杉酚是一種有前途的癌癥化療藥物，其具有廣譜抗白血病和抗腫瘤活性并具有以下結構：由于紫杉酚具有上述活性，目前在法國和美國正進行臨床試驗。

目前用于臨床試驗的紫杉酚來源于幾種紫杉的樹皮。但是，在上述的生長緩慢的常綠樹中，只有少量的樹皮發現有紫杉酚，因此，有限的紫杉酚來源不能滿足需要。近年來，化學工作者們已花費精力試圖開發一種可行的制備紫杉酚的合成路線。迄今為止，結果還不能令人完全滿意。

已提出的一種合成路線涉及從商品化學品出發合成四環紫杉烷核。Holton等人在JACS110，6558(1988)中報道了紫杉酚同族的紫杉精的合成方法。盡管該方法取得了進展，但是紫杉酚最終的總的合成方法似乎步驟多，費時而且費用高。

Greene等人在JACS110，5917(1988)中敘述了另一種紫杉酚的制備方法，該方法包括使用紫杉酚同族，即具有如下結構式的10-脫乙酰基一漿果赤霉素III：由于可以從歐紫杉葉中獲取，10-脫乙酰基-漿果赤霉素III比紫杉酚更易得到。根據Greene等人的方法，通過聯結上C10乙酰基和通過用β-酰氨基羧酸單元對C13醇進行酯化，聯結上C13β-酰氨基酯側鏈，將10-脫乙酰基漿果赤霉素III轉化成紫杉酚。盡管該方法步驟相對少，但是，β-酰氨基羧酸單元的合成卻是一個產率低的多步驟反應，并且偶合反應時間長，產率也低。該偶合反應是一個關鍵步驟，在紫杉酚或其生物活性衍生物的每個可行的合成方法中均需要該反應，因為正如Wani等人指出的，C13位上聯有β-酰氨基酯側鏈是抗腫瘤活性所必需的。

合成紫杉酚和其他抗腫瘤藥劑的主要困難是缺乏易于連結在C13位氧原子上，以提供β-酰氨酯側鏈的單元。研究這種單元并以高產率連接的方法將有利于紫杉酚的合成和具有改性核取代基或改性C13側鏈的相關抗腫瘤藥劑的合成。一種新的易獲得的側鏈前體化學單元和將其連接在C13氧原子上的有效方法的發現滿足了這一需要。

本發明的目的是提供一種用于合成紫杉酚的側鏈前體并提供一種高產率地連接側鏈前體的方法，進而提供紫杉酚中間體。

具體地講，本發明涉及下式β-內酰胺(1)的側鏈前體：式中R₁是芳基，取代芳基，烷基，鏈烯基或鏈炔基；R₂是氫，乙氧基乙基，乙縮醛或其他羥基保護基團；以及R₃是芳基，取代芳基，鏈烯基或鏈炔基。

本發明還涉及制備紫杉酚中間體的方法，該方法包括在有效條件下，在足量的活化劑存在下，使醇與β-內酰胺(1)反應，生成可用作合成紫杉酚中間體的β-酰氨基酯。

本發明還涉及制備紫杉酚的方法，該方法包括在有效條件下，在足量的活化劑存在下，使醇與β-內酰胺(1)反應，生成β-酰胺基酯紫杉酚中間體。然后，用該中間體合成紫杉酚。

本發明的其他目的和特征在以下的敘述中是顯見的。

本發明涉及β-內酰胺(1)及其衍生物，其結構由下式代表：如上所述，R₁是芳基，取代芳基，烷基，鏈烯基或鏈炔基；R₂是氫，乙氧基乙基，乙縮醛或其他羥基保護基團；R₃是芳基，取代芳基，烷基，鏈烯基或鏈炔基。推薦的是：R₁是苯基，取代苯基或芳基；R₂是乙氧乙基，2，2，2-三氯乙氧甲基或其他乙縮醛羥基保護基團；和R₃是苯基，取代苯基或芳基。兩個優選的β-內酰胺(其中R₁和R₃是苯基)的結構如下：按照IUPAC原則，β-內酰胺(2)和(3)的命名分別是1-苯甲酰基-4-苯基-3-(1-乙氧乙氧基)氮雜環丁烷-2-酮(2)和1-苯甲酰基-4-苯基-3-(2，2，2-三氯乙氧甲氧基)氮雜環丁烷-2-酮(3)。最優選的β-內酰胺是β-內酰胺(2)。

根據本發明，提供了一種制備紫杉酚中間體的方法，天然紫杉酚和非天然紫杉酚具有以下結構式：式中，

A和B分別是氫或低級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基，或者

A和B一起形成氧代基；

L和D分別是氫或羥基或低級烷酰氧基、烯酰氧基、炔酰氧基或芳酰氧基，