[發明專利]用于治療急性胰腺炎的緩激肽拮抗物

無效

• 申請號: 92114564.0
• 申請日: 1992-12-21
• 公開（公告）號: CN1073603A
• 公開（公告）日: 1993-06-30
• 發明（設計）人: T·格里斯貝徹;F·倫貝克
• 申請（專利權）人: 赫徹斯特股份公司
• 主分類號: A61K37/42
• 分類號: A61K37/42
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利代理部
• 代理人: 唐偉杰

本發明涉及用緩激肽拮抗物或其藥用鹽治療胰腺炎，涉及含緩激肽的藥劑，還涉及用緩激肽制備藥用組合物。

緩激肽一直被考慮用于治療急性胰腺炎。但1989年，Berg等人對這一假設提出了挑戰。Berg等人已經證實（期刊：The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.Vol.251.No.2（1989）P.731-734），大鼠急性胰腺炎的發展而引起的低血壓不受D-Arg⁰-Hyp³-Thi⁵⁸-D-Phe⁷-BK（D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Phe-Thi-Arg）的影響。

意外的發現，適用于治療急性胰腺炎的肽及其藥用鹽的分子式見式（Ⅰ）：

R′-A-B-C-E-F-G-J-K-R²（Ⅰ）

其中：

R¹代表氫，C₁-C₄鏈烷醇基，其中C₁-C₄的鏈烷醇基可以被巰基，羥苯基，（4-苯甲酰基）苯氧基取代，還可代表（4-苯甲酰基）苯甲酰基賴氨酸。

A??是D-Arg，D-Lys或直鍵;

B 是Arg，且其可以被NO₂或甲苯-4-硫酰基取代，或是Lys，且其可以被甲苯-4-硫酰基或CO-NH-C₆H₅取代，或者是直鍵;

C??是Hrp-Pro-Gly，Pro-Hyp-Gly，Pro-Pro-Gly或者為脫氫Pro-Hyp-Gly;

E??是Thi，Phe，Leu或Cha;

F??是Ser或Cys;

G 是D-Tic，D-Phe或C₁-C₄烷氧基取代的D-Hyp;

J??是Tic，Aoc或Oic;

K??是Arg或Ahx，或是直鍵;

R²是羥基或氨基。

除非另有說明，沒有表明立體構型的氨基酸基和亞氨基酸基的縮寫都代表L構型。例如：

Ahx??ξ-氨基己酰

Aoc??順式內-2-氮雜環〔3，3，0〕辛烷-3-S-羰基

Arg??精氨酸

Cha??環己基丙氨酸

Cys??胱氨酸

Gly??甘氨酸

Hyp??羥脯氨酸

HypE（反甲基）4-羥基脯氨酸-反-甲基醚

HypE（反丙基）4-羥基脯氨酸-反-丙醚

Lev??亮氨酸

Lys??賴氨酸

Oic??順式內八氫化吲哚-羰基

Phe??苯丙氨酸

Pro??脯氨酸

Thi??2-噻吩丙氨酸

Til??1，2，3，4-四羥基異喹啉基-3-羰基

Tyr??酪氨酸

上述一些氨基酸或亞氨基酸??在EP-A370-453（HOE88/F??328K）中給出。

優選實施方案包括使用式Ⅰ所代表的肽及其藥用鹽。

式Ⅰ中：

R¹是氫，乙酰基，乙酰基可以被巰基，（4-苯甲酰基）苯氧基取代，或為（4-苯甲酰基）苯甲酰基賴氨酸;

A??是D-Arg，或是直鍵;

B??是Arg，或是可以被甲苯-4-硫酰基取代;

C??是Pro-Hyp-Gly，Pro-Pro-Gly和脫氫Pro-Hyp-Gly;

E??是Thi，Phe和Leu;

F??是Ser和Cys;

G??是D-Tic，D-Phe，D-HypE（反甲基）和D-HypE（反丙基）;

J??是Tic，Aoc和Oic;

K??是Arg;

R²是羥基。

更具體優選的實施方案包括使用式Ⅰ所表示的肽及其藥用鹽。

其中：

R¹是氫和（4-苯甲酰基）苯甲酰基賴氨酸;

A??是D-Arg;

B??是Arg;

C??是Pro-Hyp-Gly和Pro-Pro-Gly;

E??是Thi，Phe和Leu;

F??是Ser;

G??是D-Tic和D-HypE（反丙基）;