[發明專利]一種充空氣或充氣體的微氣球的制備方法

無效

• 申請號: 91103411.0
• 申請日: 1991-05-17
• 公開（公告）號: CN1055414C
• 公開（公告）日: 2000-08-16
• 發明（設計）人: 丹尼爾·比雄;菲利普·布塞;米切爾·施奈德
• 申請（專利權）人: 勃勒柯國際有限公司
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61B8/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 林蘊和

本發明涉及由有機聚合物氣囊封入而充有空氣或其它氣體之微囊或微氣球的制備方法，本發明的微氣球可以分散或懸浮于水介質中并以此形式使用于口服、直腸和尿道施用的醫療操作，或者注射于人或動物體內，以作超聲回波記錄和其它醫療操作之用。

本發明亦提供了干態的上述微氣球的制備方法。干態微氣球是可以即時分散于水介質載體中從而得到其性質比現有類似產品優良之懸浮液。因此，隨時可以施用之液載微氣球懸浮體同樣是本發明之一部分。

眾所周知，懸浮于液體中的空氣或氣體之微體或微球，例如，微氣泡或微氣球之類的微球體，是作回波記錄的特別有效之超聲波反射體。在本說明書中，術語“微氣泡”專指液載體中懸浮狀的空氣或氣體微球體，這通常是由于在液載體中以分散的形式引入空氣或其它氣體所造成的。在液載體中最好還含有表面活性劑，以控制表面性質和氣泡的穩定性。在微氣泡中，氣-液界面基本上由該液載體之松結合的分子所組成。術語“微囊”或“微氣球”則更可取地指，空氣或氣體之微體是由不同于該液載體之分子構成其實質界面或氣囊者。也即，具有聚合物膜壁者。微氣泡和微氣球兩者通常都可用作超聲波對照劑。例如，把于液載體中氣體微氣泡或微氣球(大小范圍為0.5至10μm)之懸浮液注射到人或動物體血液中，將大大增強超聲回波記錄之成像效果，從而幫助內部器官之顯形。脈管及內部器字之成像能有力地幫助醫療診斷，例如查明心血管和其它疾病。

在可注射的液載體中，適用于回波記錄的微氣泡懸浮劑之形成，可以通過使一種在壓力下溶于此液體的氣體釋放出來，或者通過產生氣態物質的化學反應，或者通過在此液體中摻入其中吸收或吸附空氣或氣體的可溶或不溶性固體物質而引起。

例如，美國專利US-A-4,446,442(Schering)揭示了一系列生產減菌注射載體液中氣體微氣泡懸浮劑的技術，它使用(a)表面活性劑(tenside)在載體液(水的)中的溶液和(b)用作穩定劑的增粘劑溶液。為了產生氣泡，其揭示的技術包括，迫使(a)、(b)和空氣的混合物以高速度通過一個小孔；或者把(a)與一種生理學上可接受的氣體在使用之前不久噴入(b)，或者在(a)中加一種酸，并在(b)中加一種碳酸鹽，兩種組分恰在使用之前混在一起，于是酸同碳酸鹽起反應而產生二氧化碳氣泡；或者向貯器中(a)和(b)的混合物中加入超壓氣體，當此混合物使用于注射時，所說的氣體便釋放成為微氣泡。

存在于微氣泡的問題之一是，通常它們都是短暫的，甚至有穩定劑存在也是如此。因此，歐洲專利EP-A-131,540(Schering)中揭示了一種微氣泡懸浮劑的制備方法，其中以一種穩定化的注射用載液，例如生理鹽水，或者諸如麥芽糖、葡萄糖、乳糖或半乳糖之類的糖的溶液，與含有截留空氣的同一種類之固態微粒(大小范圍0.1至1μm)相混合。為了增進氣泡在載液中之懸浮，液態和固態這兩種組份在無菌條件下互相拌合數秒鐘，而一旦懸浮液形成，便必須立即使用，就是說必須在5至10分鐘內注射以進行回波記錄測量；實際上，由于氣泡是很快消失的，所以其濃度在此時間之后變得太低而不能應用。

用于回波記錄之微氣泡在注射之后的另一個問題是氣泡大小問題。如通常所認為，氣泡通過小血管轉移流暢之容許大小其范圍從約0.5至10μm；如若氣泡比較大，則有凝塊及接連而來的栓塞之危險。例如，在美國專利US-A-4,446,442(Schering)中揭示的氣泡懸浮劑中，抵有大約50％之微氣泡是小于40至50μm的，以致使這樣的懸浮劑不適合許多回波記錄之用。其制備方法是，以諸如卵磷酯、脂肪酸酯和醚，以及脂肪族醇等表面活性劑之水溶液，同聚氧乙烯以及聚氧乙烯化的多元醇(如山梨糖醇、乙二醇和丙三醇)、膽甾醇、或聚氧乙烯—聚氧丙烯聚合物一起，與提高粘度及穩定性的化合物，諸如單或多糖(葡萄糖、乳糖、蔗糖、山梨糖醇)；多元醇，例如丙三醇、聚乙二醇；以及多肽，諸如蛋白質、明膠、氧化聚明膠以及血漿蛋白，一起進行劇烈的搖動。

與此對照，已經開發了微囊或微氣球技術，以圖消除某些或上述之缺陷。如上所述，微氣泡只具有非實質或逐漸消失的氣囊，即，它們僅是由液壁所包圍，而其表面張力是借助表面活性劑改善的；然而微氣球或微氣囊則具有由不同于載體本身之實質性物質構成的氣囊，例如具有一定強度之聚合物膜構成之氣囊。換句話說，它們是固體物質的微球體，其中的氣體或空氣或多或少是被密封起來的。