[發(fā)明專利]生產(chǎn)新型的三氟甲基酮取代的肽衍生物之方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 86101066.3
• 申請日: 1986-01-22
• 公開（公告）號: CN1027640C
• 公開（公告）日: 1995-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 斯科特·黑文·伯奇森;菲利普·杜克·愛德華茲;約翰·安東尼·施瓦茨;安德魯·肖;馬克·莫里斯·斯坦;黛安·艾米·特雷納;理查德·艾倫·懷爾唐杰;唐納德·約翰·沃蘭寧
• 申請（專利權(quán)）人: 帝國化學(xué)工業(yè)泛美公司
• 主分類號: C07K5/02
• 分類號: C07K5/02;A61K37/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 羅宏

1、一種制備以下所示的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物或其可作藥用的鹽的方法

式中：n是1；R¹是C_1-4-烷基；A是選自-NH·CO-、-O-CO-或-CO-的一個基團(tuán)；

R²是苯基，芐基或者是任選地帶有選自芐氧羰基、芐氧羰基氨基、苯基磺酰氨基和(苯基磺酰氨基)羰基基團(tuán)中的一個基團(tuán)的C_1-4烷基；R⁴和R⁶是氫；R⁵是任選地帶有一個芐氧羰基或芐氧羰基氨基基團(tuán)的C_1-4烷基；而且其中R³是選自以下所示的一個基團(tuán)：

(1)C_1-6-烷基，該烷基任選地帶有以下所示的一個基團(tuán)：C_1-4烷氧羰基，(C_1-4-烷氧羰基)氨基，羧基，2-(C_1-4烷氧基)乙氧基、金剛烷基、嗎啉基、吡啶基、噻吩基、氧吡咯烷基、苯基(C_1-4烷氧羰基)苯基、羧苯基、苯氧基、(C_1-4烷氧羰基)苯氧基，(氨基甲酰基)苯氧基，(氨基甲酰甲基)苯氧基，苯磺酰氨基，(甲磺酰氨基)羰基，(苯磺酰氨基)羰基，(萘磺酰氨基)羰基，(金剛烷磺酰氨基)羰基和(氯苯磺酰氨基羰基)苯基；

(2)萘基，氨基氯苯基，任選地被羥基取代的苯基，C_1-4-烷氧基，C_1-4-烷氧羰基，羧基，鹵素，二鹵素，(甲磺酰基氨基)羰基，(萘磺酰基氨基)羰基和[N-芐基-(4-溴苯磺酰基)氨基]羰基；

(3)一個以式W·SO₂·NH·CO·苯基表示的基團(tuán)，其中W是任選地帶有鹵素或硝基的苯基；

(4)一個以式Y(jié)·CO·NH·(CH₂)_m-表示的基團(tuán)，其中m是2-5而Y是以下的基團(tuán)之一：苯基，芐基，二苯基甲基，苯氧甲基，芐氧基，C_1-4-烷氧基，(C_1-4-烷氧羰基)苯氨基，(2-吡啶基)乙氧基，羧苯基氨基；

(5)環(huán)戊基或十一烷基，任選地被C_1-4-烷氧羰基或羧基取代；

(6)在苯環(huán)上任選地被C_1-4-烷氧羰基、羧基或(氯苯磺酰氨基)羰基取代的2-苯基乙烯基；以及

(7)2-(脲基羰基)乙烯基，二(芐氧甲基)甲基或二(2-苯氧乙基)甲基

其特征在于氧化以下所示的式Ⅶa、Ⅶb或Ⅶc的一種醇

式中：n、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和A的定義如上所述，該氧化作用通過以下的反應(yīng)進(jìn)行：

(a)在溫度約為-20至-70℃和一種適宜的溶劑中與一種草酰氯、二甲基亞砜和一種叔胺的混合物反應(yīng)；

(b)在溫度約為15至30℃與一種乙酸酐與二甲基亞砜的混合物反應(yīng)；

(c)在溫度約為15至30℃，在一種適宜的溶劑中與三氧化鉻-吡啶復(fù)合物反應(yīng)；或者

(d)在溫度約為15至30℃，在一種適宜的溶劑中與Dess-Martin過碘烷反應(yīng)；

然后，任選地進(jìn)行以下反應(yīng)：

為了制備在R³基團(tuán)含有一個羧基的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的化合物，再將在R³基團(tuán)含有一個羧酸酯的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物水解，該水解作用包括在溫度約為15至30℃，在一種適宜的含水溶劑中使該含酯化合物與一種氫氧化堿金屬反應(yīng)；以及

為了制備在R³基團(tuán)含磺酰氨基羰基的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc的化合物，再將在R³基團(tuán)含羧基的式Ⅰa、Ⅰb或Ⅰc化合物在溫度約為15至30℃和在一種適宜的溶劑中以及在碳化二亞胺的存在下與磺酰胺的氨基縮合；以及

當(dāng)需要制備式Ⅰ化合物的藥用鹽時，再進(jìn)一步進(jìn)行常規(guī)的鹽形成步驟。

2、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在式Ⅶa、Ⅶb或Ⅶc的原料醇中，R¹和R²是異丙基;A是羰基;而R³基團(tuán)是選自下式的一個基團(tuán)：

4-氯苯基·SO₂·NH·CO·苯基，

4-溴苯基·SO₂·NH·CO·苯基或

1-萘基·SO₂·NH·CO·苯基·NH-。