[發明專利]一種耐酸的口服雙層膠囊及其制備方法

有效

• 申請號: 202310540333.2
• 申請日: 2023-05-15
• 公開（公告）號: CN116270523B
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發明（設計）人: 彭飛;周佰慧;方溶熙;高翔
• 申請（專利權）人: 四川厭氧生物科技有限責任公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K35/741;A61K47/44;A61K47/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物遞送系統領域，具體涉及一種耐酸的口服雙層膠囊及其制備方法。所述雙層膠囊包括外膠囊和位于其內的內膠囊，所述外膠囊為腸溶膠囊，所述內膠囊內含酸敏感的藥物活性成分，外膠囊和內膠囊之間填充藥學上可接受的疏水酯類油或藥學上可接受的吸水劑。本發明的雙層膠囊能提升長期儲存穩定性，改善耐酸效果，提高益生菌經胃酸作用后的存活率。

技術領域

本發明屬于藥物遞送系統領域，具體涉及一種耐酸的口服雙層膠囊及其制備方法。

背景技術

近年來，隨著科研和應用的發展，益生菌類產品的作用越發受到人們的重視。益生菌類產品的功能不僅包括調理腸道功能，還具有其他潛在的治療功能，而現在對益生菌治療功能的研究也越來越多，益生菌市場尚有很廣闊的發展空間。

目前國內外已經開發出多種上市的益生菌類產品來維持腸道菌群的平衡。盡管益生菌類產品對人類的有益作用已經得到了確認，但是益生菌類藥物抗逆性較差，在口服經過胃部時，容易受到低pH值和低氧化還原電位的傷害，而且益生菌產品通常以凍干菌粉為活性成分，對水也很敏感，遇水活化后耐性更差，這些綜合因素使得極少的益生菌能活著達到腸道發揮作用。

目前，為解決益生菌在胃酸惡劣環境下的穩定性問題，主要有以下幾種方法：

1.?菌種篩選：通過對益生菌菌種篩選，優選出耐酸性較好的菌株，然而同時兼具優良耐酸性和生物功能特性的菌株是可遇而不可求的，這種方式限制了新型功能菌株的應用；

2.?代謝調控技術：激活耐酸等應激蛋白的表達，提高菌株抗環境應激能力，技術要求高且不穩定；

3.?包埋技術：通過耐酸材料等對益生菌進行包埋，增加胃腸道穩定性，但其工藝較復雜，同時其釋放可能存在問題；

4.?腸溶膠囊技術：通過工業化的腸溶膠囊來裝益生菌，從而實現腸道釋放，但是腸溶膠囊對于酸敏感的益生菌的耐酸效果提升有限。

雙層膠囊是在一個較大的外層膠囊中再裝一個內層小膠囊，早期主要用于在兩個膠囊腔室中裝載不同藥物成分遞送到所需部位，例如專利FR1454013A、FR2524311A、EP0116311A、EP0130163A中所公開的內容。在專利US5310555A中，雙層膠囊技術被應用到家畜用微生物和營養補充劑的灌裝，外層膠囊裝營養補充劑，內層膠囊裝微生物，營養補充劑分散到胃瘤中，會支持微生物細菌的快速生長，微生物和營養補充劑彼此分開有助于提高長期存儲穩定性。這些雙層膠囊關注的是將不宜混在一起的成分隔開，避免互相影響降低活性。

在專利US7445795B中，還涉及將同一活性成分制備成不同的物理狀態分別裝在內外膠囊中，外膠囊中液態的藥物先釋放，內膠囊中的固體藥物后釋放，實現控制釋放和延遲釋放的效果。Kanabar等人（ DUOCAP:?THE?CAPSULE?IN?CAPSULE?TECHNOLOGY,?Int.?Res.?J.?Pharm.?2015,?6?(2)）介紹了一種“膠囊中膠囊”的制劑，也是基于這種設計。

但上述的雙層膠囊都并不能完全阻止胃酸和水進入內層膠囊，無法有效提高益生菌到達腸道的存活率。

近年來，益生菌領域開始嘗試在益生菌制劑外增加防水、防酸涂層或包衣來提高耐酸性。例如，專利CN105228457A將益生菌顆粒包在防水、防潮濕滲透的內層，外部為熱敏的包在內層外的外層。另外有專利CN112401245A采用益生菌包在海藻酸鈉構成的囊材內層以及與內層通過靜電作用結合的殼聚糖涂層構成的囊材外層，形成呈同心圓狀的雙層結構微膠囊。還有專利CN105120847A采用雙層膠囊包衣的結構來包裹益生菌。這些技術對益生菌制劑抵抗胃腸道環境有一定的作用，但需要特殊材料進行包衣處理，成本較高，包衣工藝復雜，而且對酸敏感菌的耐酸效果提升有限。