[發明專利]一種包含局麻藥和磷丙泊酚二鈉的藥物組合物、其制備方法和用途以及一種聯合用藥物

在審

• 申請號: 202310463908.5
• 申請日: 2023-04-26
• 公開（公告）號: CN116570718A
• 公開（公告）日: 2023-08-11
• 發明（設計）人: 陳嬋;焦波;劉長亮;劉進
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/661;A61K31/167;A61K31/445;A61K31/245;A61P23/00;A61P25/00
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 魏靜;張娟

本發明提供了一種包含局麻藥和磷丙泊酚二鈉的藥物組合物、其制備方法和用途以及一種聯合用藥物，屬于藥物制劑領域。該藥物組合物和聯合用藥物兼具鎮痛、鎮靜作用，通過藥物之間相加或協同作用可縮短磷丙泊酚二鈉的起效時間，增強藥效作用、減小藥物用量，改善磷丙泊酚二鈉溶液的pH，減輕麻醉誘導過程中的不良反應，減少麻醉醫師的給藥次數，使麻醉誘導過程更為便捷，從而達到一種較為理想的麻醉效應。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種包含局麻藥和磷丙泊酚二鈉的藥物組合物、其制備方法和用途以及一種聯合用藥物。

背景技術

全身麻醉廣泛應用于消除手術時的生理和心理疼痛。在全身麻醉時，需要做到意識喪失（鎮靜）、消除疼痛（鎮痛）、避免軀體活動（肌肉松弛），抑制應激反應，比如咽肌痙攣和心律失常等以達到滿意的外科手術條件。全麻過程分為誘導、維持和恢復三個階段。注射用磷丙泊酚二鈉是新型水溶性靜脈麻醉藥物，其為丙泊酚前藥，屬1.1類新藥。磷丙泊酚二鈉進入體內后，經肝臟和血管內皮細胞中的堿性磷酸酶轉換成丙泊酚。丙泊酚通過血腦屏障后，與γ氨基丁酸A（GABAA）受體11亞基結合，增加氯離子內流而產生超極化，使突觸后神經元產生抑制效應；同時也抑制天冬氨酸谷氨酸受體的興奮性，減少鈣離子進入細胞內，抑制突觸后神經元而產生鎮靜作用。與丙泊酚相比，磷丙泊酚二鈉具有以下優點：因其具備良好的水溶性特點，不需要市售丙泊酚制劑的脂肪乳載體；與丙泊酚相比，磷丙泊酚二鈉對呼吸系統和循環系統的抑制程度輕微、注射痛發生率低。但是，磷丙泊酚二鈉起效相對較慢，給藥后意識消失時間較長。根據前期研究和臨床用藥經驗，當磷丙泊酚二鈉以12mg/kg?給藥后，其意識消失時間約為?2-3min，當磷丙泊酚二鈉以10mg/kg給藥后，其意識消失時間約為3-4min。而且，磷丙泊酚二鈉為鎮靜藥物，使用后對患者無明顯鎮痛作用。另外，由于該藥存在磷酸基團，可能在體內解離后，在麻醉誘導時會對患者造成瘙癢等異常感覺。瘙癢是一種不愉快的多維度的復雜感受或反應，嚴重影響患者麻醉誘導舒適性。既往研究及前期臨床使用經驗表明，磷丙泊酚二鈉所致感覺異常發生率約為62%，其中瘙癢尤為明顯。該不良反應的出現影響了磷丙泊酚二鈉的臨床應用。

利多卡因是酰胺類中效局部麻醉藥，是一種鈉通道阻滯劑，其不僅可運用于局部麻醉，也可全身應用，降低患者應激反應。已有研究證明了利多卡因靜脈應用時對改善圍手術期疼痛的有效性及安全性。一項?meta?分析顯示圍手術期利多卡因（劑量?5-10mg，20-30mg，≥40mg）與丙泊酚混合使用進行麻醉誘導，可安全有效改善丙泊酚誘導所致注射痛。相對于對照組，使用利多卡因與丙泊酚的混合物進行誘導，可使丙泊酚所致注射痛發生風險降低?60%。但目前利多卡因針對磷丙泊酚二鈉所致感覺異常的作用尚不明確。

發明內容

本發明的目的在于提供一種包含局麻藥（例如利多卡因或其鹽）與磷丙泊酚二鈉的藥物組合物，解決現有藥物的不足，縮短磷丙泊酚二鈉的起效時間，彌補磷丙泊酚二鈉的無鎮痛作用，改善磷丙泊酚二鈉藥物溶液的pH，使其更接近人體生理酸堿度，并改善磷丙泊酚二鈉所致瘙癢等感覺異常，減少不良反應發生率，使麻醉誘導更加平穩便捷。

本發明提供了一種藥物組合物，它包含局麻藥和磷丙泊酚二鈉。

進一步地，所述局麻藥選自酰胺類局麻藥或酯類局麻藥。

進一步地，所述酰胺類局麻藥或酯類局麻藥選自利多卡因或其鹽、羅哌卡因或其鹽、布比卡因或其鹽、左旋布比卡因或其鹽、普魯卡因或其鹽、丁卡因或其鹽、氯普魯卡因或其鹽、依替卡因或其鹽、丙胺卡因或其鹽、甲哌卡因或其鹽中的一種或兩種以上。

進一步地，所述鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、溴酸鹽、枸檬酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、羥乙酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙酰丙酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡畓醛酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、磺酸鹽、丙三羧酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、衣康酸鹽、甘油酸鹽、異丁烯酸鹽、異巴豆酸鹽、β-羥基丁酸鹽、巴豆酸鹽、當歸酸鹽、羥基丙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽。