[發(fā)明專利]一種他克莫司緩釋膠囊及其制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202310440603.2 | 申請日： | 2023-04-23 |
| 公開（公告）號： | CN116159034B | 公開（公告）日： | 2023-07-04 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 陳茂棠;劉光海;鄧麗;蘇輝;鄒艷;張媛媛 | 申請（專利權(quán)）人： | 國藥集團(tuán)川抗制藥有限公司 |
| 主分類號： | A61K9/48 | 分類號： | A61K9/48;A61K31/436;A61K47/40;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/12;A61P31/04 |
| 代理公司： | 深圳市廣諾專利代理事務(wù)所(普通合伙) 44611 | 代理人： | 伍華榮 |
| 地址： | 610000 四川*** | 國省代碼： | 四川;51 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 克莫司緩釋 膠囊 及其 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種他克莫司緩釋膠囊及其制備方法，涉及藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，所述他克莫司緩釋膠囊包括他克莫司固體分散體、填充劑和潤滑劑；所述他克莫司固體分散體的制備方法包括以下步驟：將他克莫司、水不溶性載體材料和2?羥丙基?β?環(huán)糊精溶于有機(jī)溶劑中，得到第一混合液；將所述第一混合液于負(fù)壓條件下進(jìn)行冷凍處理，后恢復(fù)至常溫常壓，得到第二混合液；將所述第二混合液和制粒底物通過流化床造粒工藝進(jìn)行制粒，得到所述他克莫司固體分散體。本發(fā)明制得他克莫司緩釋膠囊的體外溶出性質(zhì)與原研制劑保持高度的一致性，有效解決了現(xiàn)有他克莫司緩釋制劑存在的他克莫司在制劑中含量均勻度較差和原研制劑的體外溶出度不一致等問題。
技術(shù)領(lǐng)域
本申請涉及藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種他克莫司緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)
他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)，其CAS著錄號為109581-93-3，是一種從鏈霉菌屬發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，常被作為一種強(qiáng)效免疫抑制劑，可用于預(yù)防和治療患者器官移植后的排斥反應(yīng)。同時，他克莫司具有與環(huán)孢霉素A相似而更加廣泛的免疫抑制作用，但其效力比環(huán)孢霉素A高而毒副作用卻更低。其主要藥理作用在于能有效抑制T淋巴細(xì)胞激活，與內(nèi)源性細(xì)胞受體結(jié)合，形成一個親免素復(fù)合物，從而發(fā)揮藥理作用。
1994年，安斯泰來公司的他克莫司膠囊在美國上市，用于接受肝臟、腎臟或心臟移植手術(shù)患者的排斥反應(yīng)的預(yù)防。為了提高治療效果，降低不良反應(yīng)事件的發(fā)生率并減少服藥次數(shù)，提高患者依從性，安斯泰來公司繼續(xù)開發(fā)他克莫司的延長釋放制劑。安斯泰來公司的他克莫司緩釋膠囊以商品名“ASTAGRAF?XLTM”于2013年在美國上市，用于接受腎臟移植手術(shù)患者的排斥反應(yīng)的預(yù)防。除安斯泰來公司的原研制藥外，現(xiàn)有報道其他的他克莫司緩釋制劑種類也很多，如中國專利CN112351773A公開了一種他克莫司的緩釋劑，中國專利CN107595784A公開了一種他克莫司的緩釋藥物組合物等，雖然能一定程度上提高他克莫司的釋放速率，但他克莫司在制劑中含量均勻度有待提高，同時其與原研制劑的體外溶出度存在一定的差異，影響患者體內(nèi)的藥物吸收和治療效果。
發(fā)明內(nèi)容
本申請?zhí)峁┝艘环N他克莫司緩釋膠囊及其制備方法，以解決現(xiàn)有他克莫司緩釋制劑存在的他克莫司在制劑中含量均勻度較差和原研制劑的體外溶出度不一致等技術(shù)問題。
第一方面，本申請?zhí)峁┝艘环N他克莫司緩釋膠囊，所述他克莫司緩釋膠囊包括他克莫司固體分散體、填充劑和潤滑劑；
所述他克莫司固體分散體的制備方法包括以下步驟：
將他克莫司、水不溶性載體材料和2-羥丙基-β-環(huán)糊精溶于有機(jī)溶劑中，得到第一混合液；
將所述第一混合液于負(fù)壓條件下進(jìn)行冷凍處理，后恢復(fù)至常溫常壓，得到第二混合液；
將所述第二混合液和制粒底物通過流化床造粒工藝進(jìn)行制粒，得到所述他克莫司固體分散體。
進(jìn)一步地，所述他克莫司、所述水不溶性載體材料、所述2-羥丙基-β-環(huán)糊精、所述有機(jī)溶劑和所述制粒底物的重量比為1:（0.4~0.9）:（0.2~0.5）:（5~20）:（8~25）。
進(jìn)一步地，所述水不溶性載體材料和所述2-羥丙基-β-環(huán)糊精重量比為1.75:1。
進(jìn)一步地，將所述第一混合液于負(fù)壓條件下進(jìn)行冷凍處理，后恢復(fù)至常溫常壓，得到第二混合液的步驟包括：
S1：將所述第一混合液置于溫度≤-35?℃和常壓下進(jìn)行冷凍，當(dāng)所述第一混合液轉(zhuǎn)化為固體時，調(diào)節(jié)壓力≤80?KPa并繼續(xù)冷凍1~5小時，后于常溫常壓中解凍為液體；
S2：將步驟S1重復(fù)1~10次，得到所述第二混合液。
進(jìn)一步地，所述冷凍處理的工作參數(shù)包括：溫度為-50?℃~-40?℃，壓力為50?KPa~60?KPa。
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