[發明專利]一種近紅外七甲川菁光敏染料偶聯物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202310411047.6
• 申請日: 2023-04-14
• 公開（公告）號: CN116574087A
• 公開（公告）日: 2023-08-11
• 發明（設計）人: 陳子林;胡壯;李銳涵
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C09B23/01;C09B23/08;C09K11/06;A61K49/00;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 石超群

本發明涉及生物化學材料的技術領域，具體涉及一種近紅外七甲川菁光敏染料偶聯物及其制備方法和應用。本發明的近紅外七甲川菁光敏染料偶聯物具有長波長的近紅外吸收功能。本發明的近紅外七甲川菁光敏染料偶聯物的制備方法簡單，易于調節。本發明近紅外七甲川菁光敏染料偶聯物復合納米顆粒具有特異性腫瘤靶向、水溶性與生物相容性，能主動靶向到腫瘤部位，在正常組織中不集聚或短時間清除干凈，從而不影響其臨床應用。本發明的近紅外七甲川菁光敏染料偶聯物復合納米顆粒能成功靶向腫瘤部位并長時間滯留，在808nm近紅外激光照射下，能達到活體診斷與治療的作用，具備一定的臨床應用前景，應用于臨床術中導航。

技術領域

本發明涉及生物化學材料的技術領域，具體涉及一種近紅外七甲川菁光敏染料偶聯物及其制備方法和應用。

背景技術

目前，癌癥是除心血管疾病外嚴重危害我國居民健康的罪魁禍首之一，嚴重危害著人類的健康。臨床上對于腫瘤的治療主要有外科手術切除、化療藥物、放療藥物等。傳統的治療方法，包括放療、化療和手術局部切除，都與高復發率、低特異性、嚴重副作用和耐藥性有關。為了獲得精確的治療和較小的副作用，光療技術是一種很有前途的癌癥治療方法，因為它具有特定的光誘導診斷和對癌細胞的靶向細胞毒性，具有高時空準確性和非侵入性。特別是近紅外二區?(NIR-II，1000-1700?nm)?的熒光成像?(FLI)?能夠深入到組織中，而對組織的干擾和光損傷最小。另一方面，光動力療法?(PDT)?和光熱療法?(PTT)?通過利用光誘導的活性氧?(ROS)?生成和產熱，可以同時作為癌癥治療策略來應用。

白蛋白是血清蛋白的主要成分，它可以結合和傳遞各種小分子藥物，已成為納米醫學中利用最多的蛋白質。由于白蛋白具有完全的生物相容性、良好的生物降解性和非免疫原性，它被廣泛用作臨床藥物輸送的納米載體。因此，越來越多的與蛋白質相關的納米平臺被構建用于治療，包括白蛋白結合的紫杉醇?(PTX)?、甲氨蝶呤-白蛋白復合物以及白蛋白結合的阿霉素?(DOX)?的前體。因此，在小分子藥物輸送中構建白蛋白納米復合材料用于光療具有重要意義。

到目前為止，一些高選擇性的酪氨酸激酶小分子抑制劑已經作為抗癌藥物進行了臨床研究。其中，我們發現克唑替尼是一種FDA批準的口服ATP競爭性抑制劑。克唑替尼能特異性靶向腫瘤組織，激活通路進一步導致腫瘤細胞凋亡，起到腫瘤治療作用，在開發具有腫瘤特異性的熒光探針過程中，具有腫瘤特異性殺傷作用的抗腫瘤藥物具備一定的研究價值，可用于特異性熒光探針的開發，進一步擴大藥物的應用價值，用于外科手術導航切除腫瘤。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種近紅外七甲川菁光敏染料偶聯物，具有長波長的近紅外吸收。

本發明的目的之二在于提供一種近紅外七甲川菁光敏染料偶聯物的制備方法，制備方法簡單，易于調節。

本發明的目的之三在于提供一種復合納米顆粒的制備方法，使用牛血清白蛋白(BSA)?對其進行包裹以提高其水溶性與生物相容性。

本發明的目的之四在于提供一種復合納米顆粒的應用。

本發明實現目的之一所采用的方案是：一種近紅外七甲川菁光敏染料偶聯物，其結構式如下：

。

本發明實現目的之二所采用的方案是：一種所述的近紅外七甲川菁光敏染料偶聯物的制備方法，包括以下步驟：惰性氣氛下，將化合物2和化合物3在一定溫度下進行反應，反應完全后純化產物制得所述近紅外七甲川菁光敏染料偶聯物；所述化合物2為；

所述化合物3為。

惰性氣氛下，將化合物2和化合物3溶解于溶劑后，在一定溫度下進行反應，反應中可以添加一定量的堿劑，也可以不添加，當添加堿劑時，堿劑可以為三乙胺（TEA）或N-乙基二異丙胺(DIPEA)；溶劑為N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)。

優選地，所述化合物2和化合物3的摩爾比為1?：?(1-2)，反應溫度為60-80℃。