[發明專利]一種靶向聚合物囊泡納米藥物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202310375903.7
• 申請日: 2023-04-10
• 公開（公告）號: CN116271098A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 孫歡利;岳淑靜;曲若冰;鐘志遠
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/68;A61K47/59;A61K47/60;A61K31/203;A61K31/475;A61K31/704;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

本發明公開了一種靶向聚合物囊泡納米藥物及其制備方法與應用，聯合全反式維甲酸策略治療急性髓系白血病。靶向聚合物囊泡納米藥物由小分子藥物、兩親性嵌段聚合物、官能團化兩親性嵌段聚合物、靶向單抗分子制備。本發明的聯合策略中，ATRA促進靶向納米藥物遞送，高效抑制白血病生長，獲得顯著的生存受益。該靶向聚合物囊泡納米藥物聯合全反式維甲酸策略可簡單實現，抗白血病效果顯著，有望推動急性髓系白血病高效靶向化療策略的發展。

技術領域

本發明屬于聚合物納米藥物技術領域，具體涉及一種靶向聚合物囊泡納米藥物聯合全反式維甲酸的策略及其應用。尤其涉及一種負載硫酸長春新堿的靶向聚合物囊泡聯合全反式維甲酸的策略在急性髓系白血病靶向治療中的應用。

背景技術

急性髓系白血病（AML）由于缺乏特異性的抗原，嚴重阻礙了靶向療法和細胞療法的發展，治療方案一直以化療為主，多數患者難以耐受，5年生存率低至27%。現有技術公開了以轉鐵蛋白和多肽等作為靶向配體的不同靶向納米藥物，以提高抗白血病療效并降低毒副作用。然而，所用的配體均缺乏AML特異性，致使療效有限。缺乏特異性的表面抗原嚴重阻礙了AML靶向療法的開發，導致患者生存率長期以來持續較低。CD38雖然已在臨床上獲得證實，但僅在部分AML細胞中表達，且表達水平普遍較低，呈現高度異質性。而抗原在AML細胞上特異性高表達是實現AML超靶向化療的先決條件。現有技術研究兩性離子聚合物修飾的空心普魯士藍靶向納米載藥體系（HMPBs(DNR+Ara?C)@PEI-ZS-E5）用于AML的化療-光熱聯合治療，首先制備了空心普魯士藍納米顆粒（HMPBs），負載DNR和阿糖胞苷（Ara?C）雙藥后，進一步修飾聚乙烯亞胺（PEI）、兩性離子磺基甜菜堿與丙烯酸共聚物（ZS）和E5，研究結果顯示藥物療效還需進一步改善。現有技術將CXCR4拮抗多肽E5與兩親性磷脂大分子二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（簡稱DSPE）組裝成負載E5的膠束（命名為M-E5），將其作為靶向CXCR4的藥物遞送平臺，將化療藥鹽酸阿霉素（簡稱Dox）負載到M-E5中，M-E5和M-E5-Dox兩種膠束均呈尺寸均一的球形，在5%的葡萄糖溶液或生理緩沖液中穩定分散。用半致死劑量的X射線輻照C57小鼠4h后，通過尾靜脈注射來自瀕死AML1-ETO(AE)C-KITD816V小鼠的脾臟細胞，建立了AML小鼠模型，研究結果顯示其聯合療效還需要改善。

發明內容

本發明的目的是公開一種靶向聚合物囊泡納米藥物聯合外源刺激的策略用于腫瘤的高效靶向化療，具體為一種負載硫酸長春新堿的靶向聚合物囊泡聯合全反式維甲酸（ATRA）策略的開發及在急性髓系白血病靶向治療中的應用。

為達到上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

一種靶向聚合物囊泡納米藥物聯合ATRA在制備聯合抗腫瘤藥物中的應用，ATRA在制備增效靶向聚合物囊泡納米藥物的試劑中的應用；所述靶向聚合物囊泡納米藥物由小分子藥物、兩親性嵌段聚合物、官能團化兩親性嵌段聚合物、靶向分子制備；所述小分子藥物為硫酸長春新堿、柔紅霉素、阿霉素鹽酸鹽或表阿霉素鹽酸鹽，優選為硫酸長春新堿（VCR）。

本發明公開的靶向聚合物囊泡納米藥物聯合全反式維甲酸（ATRA）的策略，包括靶向聚合物囊泡納米藥物、ATRA，ATRA、靶向聚合物囊泡納米藥物貫序給藥。本發明中，所述腫瘤為實體瘤或者血液瘤。優選的，所述腫瘤為白血病。進一步優選急性髓系白血病。

一種靶向聚合物囊泡納米藥物，所述靶向聚合物囊泡納米藥物由小分子藥物、兩親性嵌段聚合物、官能團化兩親性嵌段聚合物、靶向分子制備；所述小分子藥物為硫酸長春新堿、柔紅霉素、阿霉素鹽酸鹽或表阿霉素鹽酸鹽；所述兩親性嵌段聚合物為親水鏈段-P(酯單體單元-DTC)-KD_z，官能團化兩親性嵌段聚合物為官能團-親水鏈段-P(酯單體單元-DTC)。