[發(fā)明專利]一種原卟啉二甲酯的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202310340784.1 | 申請日： | 2023-03-31 |
| 公開（公告）號： | CN116554179A | 公開（公告）日： | 2023-08-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 張紹良;張軍輝 | 申請（專利權(quán)）人： | 上海光聲制藥有限公司 |
| 主分類號： | C07D487/22 | 分類號： | C07D487/22 |
| 代理公司： | 上海鍛創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31448 | 代理人： | 梁勤偉 |
| 地址： | 201318 上海市浦*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 卟啉 二甲 制備 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種原卟啉二甲酯的制備方法；將1.0質(zhì)量份的氯化血紅素、0.1～2.0質(zhì)量份的還原鐵粉和0.2～3質(zhì)量份的硅酸四甲酯加入到4.0～40.0質(zhì)量份的無水極性溶劑中，攪拌冷卻至?10～10℃后，通入無水HC1氣體至飽和，封閉保溫靜置20～100hr。向溶液中攪拌加入10.0～100.0質(zhì)量份的去離子水，靜置使分層。有機層用去離子水洗至中性，加入1.0～5.0質(zhì)量份的干燥劑脫水，濾除干燥劑后蒸除溶劑，得原卟啉二甲酯產(chǎn)物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明原料易得，制備工藝簡單溫和；創(chuàng)新點針對性強，工藝效果明顯。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥學領(lǐng)域,具體涉及一種原卟啉二甲酯的制備方法。
背景技術(shù)
原卟啉二甲酯，又稱原卟啉IV二甲酯(Protoporphyrin?IX?dimethyl?ester)，是卟啉類藥物及光敏劑的合成中間體，本身亦可作為肝臟機能改善劑，具有促進細胞組織呼吸，改善蛋白質(zhì)和糖代謝，抗補體結(jié)合等作用，對四氯化碳所致的肝損傷具有明顯的降酶和保肝作用，對治療急慢性肝炎、肝硬變等具有顯著療效，可作為治療病毒性肝炎的有效藥物(中國藥理學通報,1988，4(4)：233)。
原卟啉二甲酯可由氯化血紅素合成而來，一般是用金屬粉或金屬鹽在酸性條件下脫鐵，然后在酸催化下與甲醇酯化生成原卟啉二甲酯(應(yīng)用化學,2011,28:657)。由于氯化血紅素分子結(jié)構(gòu)側(cè)鏈中含有烯基，很容易與甲酯化反應(yīng)產(chǎn)生的水發(fā)生烯基水化副反應(yīng)(Biochemical?Journal,1956,63(1):87)，對制備產(chǎn)率產(chǎn)生較大影響。因此，抑制烯基水化副反應(yīng)則成為改進原卟啉二甲酯制備工藝方法的核心問題。
發(fā)明內(nèi)容
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提出一種原卟啉二甲酯的制備方法。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：
本發(fā)起提供了一種原卟啉二甲酯的制備方法，所述方法包括以下步驟：
S1、氯化血紅素、還原鐵粉和硅酸四甲酯加入無水極性溶劑中，攪拌冷卻，通入無水HC1氣體至飽和，靜置；
S2、加入去離子水，靜置使分層；
S3、有機層用去離子水洗至中性，脫水，除溶劑，得原卟啉二甲酯產(chǎn)物。
本發(fā)明選用硅酸四甲酯代替甲醇，用以避免產(chǎn)生副產(chǎn)物水而引發(fā)水化副反應(yīng)。此外，需要說明的是：由于氯化血紅素側(cè)鏈烯基受卟啉大芳環(huán)的活化，較松香樹脂酸中的雙鍵更容易發(fā)生副反應(yīng)，而利用碳酸二甲酯或原甲酸三甲酯進行甲酯化，需要超聲條件【中國專利CN201810792131】或68～110℃回流高溫條件【中國專利CN201610044747】等反應(yīng)條件，屬于容易引發(fā)副反應(yīng)的反應(yīng)條件。因此，其他一些本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到的甲酯化試劑并不適用于本發(fā)明。
作為本發(fā)明的一個實施方案，所述無水極性溶劑為氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙腈和二氧六環(huán)中的一種或幾種。
作為本發(fā)明的一個實施方案，步驟S1中，氯化血紅素、還原鐵粉、硅酸四甲酯和無水極性溶劑的質(zhì)量比為：1.0:(0.1～2.0):(0.2～3.0):(4.0～40.0)。舉例如：1:0.1:0.2:4、1:0.1:0.2:8、1:0.1:0.2:40、1:0.1:3:4、1:0.1:3:40、1:2:0.2:4、1:2:0.2:40、1:2:3:4、1:2:3:40、1:0.3:0.5:10、1:1:2:20、1:1:1.5:20等。
作為本發(fā)明的一個實施方案，步驟S1中，攪拌冷卻至-10～10℃。
作為本發(fā)明的一個實施方案，步驟S1中，所述靜置是封閉保溫靜置20～100hr。
作為本發(fā)明的一個實施方案，步驟S2中，按氯化血紅素:去離子水＝1:
(10.0～100.0)的質(zhì)量比加入去離子水。
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